在一项新的研究中，来自美国丹娜-法伯癌症研究所、布莱根妇女医院和布罗德研究所的研究人员发现一些癌前细胞从骨髓迁移到皮肤中经历阳光照射的地方可能触发它们出现基因变化，这是癌症的前兆。尽管这项研究着重关注一种罕见的癌症形式---母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm, BPDCN），但是它可能揭示了其他癌症是如何产生的，特别是那些涉及通过血液流向身体各个角落的血细胞或淋巴细胞的癌症。相关研究结果于2023年6月7日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Ultraviolet radiation shapes dendritic cell leukaemia transformation in the skin”。
论文共同通讯作者、丹娜-法伯癌症研究所和布罗德研究所的Andrew Lane博士说，“我们体内的细胞生活在非常不同的环境中，这取决于它们所在的器官或组织。在这项研究中，我们展示了暴露在这些环境中的不止一种环境中，如何塑造癌前细胞向肿瘤细胞的演变。”
他继续说，“这些结果增加了我们对BPDCN产生的理解，这对设计新的和更好的疾病治疗方法至关重要。它们也可能适用于任何在一个以上部位进化的癌症---并有可能适用于癌症转移到身体其他部位后的变化。”
BPDCN是一种侵袭性的骨髓和血液恶性肿瘤，在美国每年有200～400人被诊断出，通常发生在60岁或以上的患者身上，男性比女性更常见。它也是白血病中的一种异常现象。
Lane说，“在患者首次就医时，大约有一半人的皮肤上有白血病细胞肿瘤，但当我们检查他们的骨髓、血液或淋巴结--我们期望在那里找到白血病细胞--我们没有看到任何异常情况。另外一半人在更传统的地方有皮肤肿瘤以及白血病细胞。”
第一组患者的症状令人费解，因为根据白血病的进展模式，癌细胞首先出现在骨髓中，然后通过血液到达身体的其他部位，包括皮肤。这些患者有皮肤病变，但显然骨髓是正常的，这一事实违背了这种进展模式。
图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06156-8。
Lane和他的同事们试图通过收集16名患者---包括那些骨髓看起来正常的患者---的骨髓和皮肤肿瘤样本，并分析样本中的细胞基因突变来解决这个难题。
在那些只有皮肤有疾病迹象的患者中，这些作者发现表面上正常的骨髓细胞有突变，与皮肤中白血病细胞的一些突变相匹配。这表明BPDCN在骨髓中以一种称为克隆性造血（clonal hematopoiesis, CH）的状态---在细胞中携带突变但行为正常---开始并以具有额外突变的白血病细胞的形式出现在皮肤中。
为了更好地了解这一过程，这些作者深入研究了患者的骨髓、血液和皮肤白血病细胞的遗传学特---对单个细胞中的DNA和RNA进行测序。
Lane解释说，“我们想确定骨髓和血液中的哪些细胞正在获得这些初始突变，以及哪些细胞正在累积我们在皮肤白血病肿瘤中看到的突变。”
为了实现这一目标，他们开发了一种新的技术方法，他们称之为表达变异测序（eXpressed Variant sequencing, XV-seq），它整合了两种强大的遗传分析方法：单细胞基因表达和基因分型。
论文共同通讯作者、布莱根妇女医院的Peter van Galen博士说，“我们需要高分辨率地了解这些肿瘤是如何演变的，这样我们就能看到哪些突变是在疾病早期出现的，哪些是后来出现的，以及存在于哪些细胞中。XV-seq使我们能够精确地识别携带突变的细胞，并确定标准临床方法无法看到的罕见的循环恶性肿瘤细胞。”
他们发现，所有患者的血液和骨髓细胞都有早期的CH突变。他们随后确定了皮肤白血病中突变增加的罪魁祸首：太阳---具体来说，就是阳光中的紫外线。
Lane评论说，“我们发现在皮肤肿瘤中，以及在血液和骨髓的白血病组织中，白血病细胞发生了由紫外线[UV]辐射引起的突变。在一些患者中，血液中的单个CH细胞必须暴露在紫外线辐射下，并获得额外的突变，然后才可能成为白血病细胞。此外，他们绘制了由紫外线产生的基因突变的具体模式。
这些作者如今可以将BPDCN在皮肤中的产生分为三个步骤：1）骨髓细胞产生CH突变；2）这些细胞中至少有一个进入皮肤，从紫外线辐射中获得突变；3）该细胞后来产生了其他突变，使其成为成熟的白血病细胞。
为了支持这一疾病起源的说法，这些作者确定了患者的皮肤病变最初在哪里形成。Lane说，“我们发现几乎所有的皮肤病变都发生在暴露在阳光下的皮肤区域。在其他可以侵入皮肤的白血病类型中，皮肤病变是随机地分布在皮肤上。我们的发现强烈表明，皮肤暴露于紫外线，以及由此产生的基因突变，是这种疾病过程的一部分。”
最后，这些作者探讨了BPDCN中最常见的基因突变如何影响该疾病的产生。在80%的BPDCN患者中发现了基因Tet2的突变，其中许多人在该基因的两个拷贝中都有改变，从而完全关闭了该基因。
在一系列的实验中，这些作者发现当携带正常Tet2基因的BPDCN细胞暴露在紫外线下时，它们会死亡。当携带Tet2突变的BPDCN细胞被置于同样的光线下时，它们会存活。Lane说，“这可能解释了为什么这么多的BPDCN细胞能够承受皮肤中的紫外线辐射，这使它们有机会获得更多的突变并成为白血病。”
参考资料：
1. Gabriel K. Griffin et al. Ultraviolet radiation shapes dendritic cell leukemia transformation in the skin. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06156-8.
2. Study uncovers role of ultraviolet radiation in development of rare leukemia in the skin
https://medicalxpress.com/news/2023-06-uncovers-role-ultraviolet-rare-leukemia.html
