1928 年，青霉素被首次发现，近百年来它已挽救了无数人的生命，其发现和提取被认为是 20 世纪医学领域中最伟大、最突出的成就之一。作为一种常用的广谱类抗生素，青霉素可以起到有效的杀菌和抗菌作用，对于很多细菌感染疾病具有较好的治疗效果，现如今，抗生素类药物已成为现代医学的重要基石。
然而，随着抗生素在医学、农业等领域的广泛使用，细菌产生的耐药性问题日益严重，逐渐对人类健康构成威胁。目前，抗生素耐药性已经成为全球公共卫生的重大挑战之一。
针对这一挑战，哈佛大学研究团队采用全人工合成的方式设计出一种新型抗生素（克雷霉素，Cresomycin），其通过提高与细菌核糖体的结合能力克服了传统抗生素的耐药性，体内/外试验显示可有效杀灭多种耐药细菌。
目前，这项研究成果已经以“An antibiotic preorganized for ribosomal binding overcomes antimicrobial resistance”为题发表在 Science 上。
（来源：Science）
抗生素的大量使用导致细菌出现耐药，而多种抗生素的联用更是促进了多重耐药的产生。所谓耐药性，是指细菌对抗生素产生的抵抗性，使抗生素失去原有的杀菌或抑菌能力，细菌一旦产生耐药性，不仅会增加疾病治疗的难度，还可能会导致病程延长甚至引发新的疾病。
据美国疾病控制与预防中心（CDC）统计数据，美国每年有近 2.3 万人死于抗生素的耐药性，预测到 2050 年由多重耐药性造成的人类死亡数或将增加到 1000 万，将超过癌症死亡人数成为全球人类死亡的主要原因之一。随着抗生素耐药性的发生率和致死率逐年上升，其已成为威胁公共卫生和现代医学的全球性危机，被世界卫生组织（WHO）列为全球十大健康威胁之一。
“我们此次新合成的这种化合物名为 Cresomycin（克雷霉素），它可以杀灭很多耐药细菌，比如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。”这篇论文通讯作者、哈佛大学 Amory Houghton 化学与化学生物学系教授 Andrew Myers 表示，“虽然我们暂时还不清楚 Cresomycin 及其这类药物对人类是否安全有效，但我们的研究结果显示，与临床批准的抗生素相比，其对每年导致百万人死亡的很多致病菌菌株的抑制活性显著提高。”
机制方面，细菌核糖体的主要功能是作为 mRNA 翻译和蛋白质合成的位点，大多数抗生素发挥作用是通过破坏核糖体功能实现的，但一些细菌已经进化出阻止这些抗生素发挥作用的“屏蔽机制”。
具体来说，细菌可以通过表达产生核糖体 RNA 甲基转移酶的基因来对核糖体靶向的抗生素药物产生耐药性，这些酶阻断被设计用来锁定并破坏核糖体的药物成分，抑制药物活性并最终导致药物失活。
提高它们亲和力的一种方法，是将这些分子锁定在理想的构象中进行结合。在这项研究中，Andrew Myers 团队通过与先前开发的抗生素结合的核糖体结构分析并开发了一种构象受限的新型分子，其采用了结合所需的精确构象。具体而言，他们将 Cresomycin 设计成一种与结合靶点非常相似的刚性形状，使其对核糖体有更强的控制力。他们将这种新型分子称为核糖体结合的“预先组织”药物。
▲图｜Cresomycin 的设计与合成（来源：Science）
随后，他们通过计算、结构和生化试验证实了预期的结合模式，并且他们发现这种新分子与细菌核糖体的结合能力显著提高。试验表明，Cresomycin 在体外和小鼠感染模型中都能有效抑制革兰氏阴性菌和阳性菌，包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌的多重耐药菌株。
▲图｜预测和试验确定的 Cresomycin 结构（来源：Science）
事实上，这种 Cresomycin 化合物利用的是林可酰胺类抗生素的化学结构。以克林霉素为例，它属于林可酰胺类抗生素，克林霉素与许多抗生素类似均是通过“半合成”的方式制备的，其中从自然界中分离出来的复杂产物被直接修饰用于药物应用，相较之下，Cresomycin 则是“完全人工合成”的，并具有难以通过现有的手段获得的化学修饰。
“细菌的核糖体是自然界中抗生素药物的首选靶点，而这些抗生素药物是我们开展此次新研究的灵感来源。”研究人员表示。
最后，他们展示了两种 Cresomycin 与细菌核糖体复合物的 X 射线晶体结构，它们分别被核糖体 RNA 甲基转移酶、氯霉素-氟苯尼考耐药（Cfr）和红霉素耐药核糖体 RNA 甲基转移酶（Erm）修饰，揭示了靶点和抗生素的连续调节让 Cresomycin 能在其他抗生素失效的情况下依然保持结合。
▲图｜Cresomycin 与细菌核糖体复合物的结构（来源：Science）
值得注意的是，基于组分的合成是 Andrew Myers 团队首创的一种方法，包括构建同等复杂度的大分子组分，以及在后期将它们结合在一起。这种“模块化”和“完全合成”的系统使他们能够创建和测试数百个靶点分子，大幅加快了药物发现过程。
总的来说，Andrew Myers 团队设计开发的这种新型抗生素分子克服了传统抗生素的耐药性，有望帮助人类对抗“超级细菌”，并且此次研究中的创新策略还有助于设计开发其他新型抗生素类药物。
现阶段，在抗击抗生素耐药细菌生物制药加速器（CARB-X）的资助下，Andrew Myers 教授团队正在通过临床前分析和研究以加速推进这种化合物的应用和转化。
▲图｜哈佛大学 Amory Houghton 化学与化学生物学系教授 Andrew Myers 博士（来源：Harvard University）
Andrew Myers 实验室的研究方向主要围绕生物学和医学中重要复杂分子的合成，他的团队已经开发了一系列复杂天然产物的实验室合成路线，此外还开发了短、实用和可扩展的合成路线，通过模块化组装简单组分，用于合成沙弗拉霉素、细胞松弛素等。
值得注意的是，他的实验室开发了第一条四环素类抗生素的合成路线，可通过扩展工艺合成 3000 余种完全合成的类似物（即对核心分子进行修饰并合成数千种新的四环素化合物）。围绕这项技术，Andrew Myers 创立了一家名为 Tetraphase Pharmaceuticals 的公司，目前该公司正在开发一系列治疗传染病的临床候选药物（完全合成四环素类似物）。
参考资料：
1.https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk8013
2.https://chemistry.harvard.edu/people/andrew-myers
3.https://chemistry.harvard.edu/people/kelvin-wu
