痤疮是一种毛囊皮脂腺的慢性感染性疾病，常由于激素、皮肤油脂和细菌之间的相互作用引起毛囊发炎导致。临床表现为非炎症粉刺包括白头粉刺和黑头粉刺，以及炎症丘疹、脓疱、结节和囊肿等。
严重的痤疮病症可使用抗生素杀死毛囊中的细菌治疗，亦或使用维生素 A 衍生物异维 A 酸（isotretinoin）诱导皮脂细胞凋亡治疗。不过，这些治疗可能会导致一系列副作用，包括破坏皮肤微生物组稳态、光敏性或者皮肤脱皮等问题。
近日，西班牙庞培法布拉大学的研究人员提出了一种工程化改造皮肤中细菌治疗痤疮的新思路。在研究中，该团队通过编辑皮肤中本身存在的痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes）基因组，让经改造的细菌分泌和产生 NGAL 蛋白，从而调节皮脂分泌，并在不影响皮肤微生物组稳态的情况下治疗痤疮。
NGAL 蛋白即中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白已被证明可以通过诱导皮脂细胞凋亡减少皮脂分泌、减轻痤疮症状。
（来源：Nature Biotechnology）
这项研究已发表在 Nature Biotechnology 上，论文的通讯作者是庞培法布拉大学医学与生命科学系转化合成生物学实验室组长 Marc Güell。
痤疮丙酸杆菌是一种存在于人体皮肤及其他角化性上皮的正常伴生菌群，属于厌氧菌，本身在皮肤上正常存在。产生痤疮时，皮脂腺增生会导致在皮脂里造成厌氧环境，而痤疮丙酸杆菌在厌氧环境下会增殖，引起痤疮的炎症反应。此前的研究已经显示，痤疮丙酸杆菌有潜力成为治疗皮肤病极具吸引力的合成生物学底盘细胞。
在本研究中，该团队将痤疮丙酸杆菌作为微生物组合成疗法的基础，评估了痤疮丙酸杆菌作为一种皮肤病治疗平台的效果。不过，本文的第一作者 Nastassia Knödlseder 也指出，截至目前，痤疮丙酸杆菌被认为是一种非常难以改造的细菌，引入 DNA 并促使插入基因组中的片段分泌目标蛋白质非常难以实现。
为了编辑痤疮丙酸杆菌的基因组，该团队专注于改善 DNA 向靶细胞的递送、细胞内 DNA 的稳定性以及基因表达情况。在试验中，研究团队尝试了一系列提高转化效率的方法，包括改进电穿孔方案、通过质粒甲基化模仿宿主的甲基化、细胞壁弱化剂以及基因敲除等，并在试验中证明了这些方法可以提高转化效率。
在提高痤疮丙酸杆菌的转化效率之后，研究团队测试了产生和分泌治疗性蛋白质的可行性。该团队创建了一种可以产生并分泌治疗分子 NGAL 的 KI 菌株，并分析了痤疮丙酸杆菌减少与 NGAL 增加之间的关系。研究显示，痤疮丙酸杆菌与不同浓度的 NGAL 培养并未出现毒性或者生长抑制作用，这进一步表明痤疮丙酸杆菌可以促进产生 NGAL，继而通过诱导皮脂细胞凋亡减少皮脂产生。
▲图 | 优化痤疮丙酸杆菌和 NGAL 表达（来源：上述论文）
最后，研究团队测试了皮肤中是否可以植入这种可以调节皮脂的工程化痤疮丙酸杆菌。他们连续三天在小鼠背部局部涂抹含 0.5% 蛋白胨的 PBS（对照组）、WT 痤疮丙酸杆菌（KPA171202）以及工程化痤疮丙酸杆菌（表达 NGAL 蛋白的 KI 菌株 KPA171202），并在第 0 天、第 2 天和第 4/5 天观察效果。该团队在涂抹 WT 痤疮丙酸杆菌和 KI 痤疮丙酸杆菌菌株的小鼠毛囊中发现了痤疮丙酸杆菌，而在对照样品中没有检测到痤疮丙酸杆菌。
这些结果表明，合成的痤疮丙酸杆菌能够分泌和产生 NGAL 、并调节细胞系中的皮脂产生。当应用于小鼠皮肤时，这些工程化痤疮丙酸杆菌能够植入皮肤、存活并产生相应的蛋白质。
“通过研究，我们开发了一个更为通用的技术平台，为通过编辑多种细菌治疗疾病打开了大门。现阶段，我们专注于利用痤疮丙酸杆菌治疗痤疮，但是该平台有潜力通过基因电路创建智能微生物，可以扩展到皮肤、免疫炎症等多个适应症。”
根据新闻稿，接下来，研究团队的首要目标是将工程痤疮丙酸杆菌用于解决特应性皮炎疾病，这是一种以皮肤干燥为特征的慢性皮肤炎症，常见于幼儿。
参考资料：
1.https://www.upf.edu/en/web/focus/noticies/-/asset_publisher/qOocsyZZDGHL/content/els-bacteris-intel%C2%B7ligents-de-la-pell-s%C3%B3n-capa%C3%A7os-de-segregar-i-produir-mol%C3%A8cules-per-tractar-l-acne/10193/maximized
2.https://www.nature.com/articles/s41587-023-02072-4
