2009年，Hans Clevers 等人使用来自小鼠肠道的成体干细胞培育出首个肠道类器官，开创了类器官研究的时代。自2009年以来，类器官领域研究成果不断，许多新型类器官和更复杂的类器官不断涌现，使得我们可以自私实验室中模拟各个器官的功能，这为新药研发、精准治疗、再生医学等领域带来了更强大的工具。
类器官可以直接从组织的细胞中形成，还可以诱导干细胞发育为想要研究的类器官。到目前为止，大脑类器官都是在实验室中通过诱导胚胎干细胞或多能干细胞生长成代表大脑不同区域的结构来培养的。这需要使用特定的分子组合进行诱导，而每种分子组合配方都需要进行大量研究来开发。
2024年1月8日，Hans Clevers、Benedetta Artegiani 等人在 Cell 期刊发表了题为：Human fetal brain self-organizes into long-term expanding organoids 的研究论文。
该研究直接从人类胎儿大脑组织开发出了体外自组织的大脑类器官——FeBO（fetal brain organoids）。这种实验室培养的类器官开辟了一种研究大脑发育的全新方式，还为研究大脑发育相关疾病，包括脑肿瘤的发展和治疗提供了有价值的新手段。
想在培养皿中生长出类器官，例如肠道类器官，通常需要将原始组织解离为单个细胞。而在这项研究中，研究团队惊奇地发现，使用小块胎儿脑组织而不是单个脑细胞对于生长出大脑类器官至关重要。
这些大脑类器官的约为一粒米大小，其组织的三维结构非常复杂，包含多种不同类型的脑细胞。重要的是，这些大脑类器官含有许多所谓的外层放射状胶质细胞（outer radial glia，oRG）——一种在人类和我们的进化祖先中发现的细胞类型。这突显了这些大脑类器官与人类大脑的密切相似性，并可用于研究人类大脑。
整个脑组织还产生了构成细胞外基质的蛋白质，研究团队认为，这些蛋白质可能是脑组织能够自组织成三维大脑结构的原因。类器官中细胞外基质的存在将允许进一步研究脑细胞环境，以及当这种环境出现问题时会发生什么。
人胎儿大脑器官的全景图：干细胞由SOX2标记（灰色），神经元（TUJ1）根据深度从粉红色到黄色
人胎儿大脑器官的局部放大图：干细胞由SOX2标记（青色），神经元（TUJ1）根据深度从粉红色到黄色
研究团队发现，人胎儿脑组织来源的大脑类器官保留了它们来源的特定大脑区域的各种特征。它们对在大脑发育中起重要作用的信号分子做出反应。这一发现表明，组织来源的类器官可能在解开复杂的分子网络中发挥重要作用，这些分子参与指导大脑的发育。
鉴于组织来源的类器官具有快速扩张的能力，研究团队接下来研究了它们在模拟脑肿瘤中的潜力。他们使用CRISPR-Cas9基因编辑技术在这些大脑类器官中的少量细胞中引入了TP53基因缺陷。结果显示，3个月后，具有TP53基因缺陷的细胞完全超过了类器官中的健康细胞，这意味着它们获得了生长优势，而这是癌细胞的典型特征。
然后，他们使用CRISPR-Cas9关闭了与脑肿瘤胶质母细胞瘤相关的三个基因：TP53、PTEN和NF1，还使用这些突变类器官来观察它们对现有癌症药物的反应。这些实验展示了类器官在癌症药物研究中将特定药物与特定基因突变联系起来的潜力。
这些组织来源的大脑类器官在培养皿中持续生长了超过六个月。重要的是，它们是可复制的，能够从一个组织样本中生长出许多类似的类器官。带有胶质母细胞瘤基因突变的肿瘤类器官也能够复制，保持相同的突变混合。这一特点意味着科学家们可以使用这些组织来源的类器官进行重复实验，增加研究发现的可靠性。
四张不同人胎儿组织来源的大脑器官的放大图像，不同的神经标记物被染色，描绘了它们的细胞异质性和结构
接下来，研究团队的目标是进一步探索这种组织来源的大脑类器官的潜力。他们还计划继续与已经参与了这项研究的生物伦理学家合作，以指导大脑类器官的未来发展和应用。
论文共同通讯作者 Benedetta Artegiani 表示，来自胎儿组织的大脑类器官是研究人类大脑发育的宝贵新工具。我们现在可以更容易地研究发育中的大脑如何扩张，并观察不同细胞类型及其环境的作用，可以让我们更好地理解发育中的大脑如何调节细胞的身份，还有助于理解在这个过程中的错误如何导致神经发育疾病，例如小头畸形，以及其他可能源于发育异常的疾病，包括儿童脑肿瘤。
第一作者兼共同通讯作者 Delilah Hendriks 表示，这些新的胎儿组织来源的类器官可以提供新见解，帮助我们了解是什么塑造了大脑的不同区域，以及是什么创造了细胞多样性。我们的类器官是大脑类器官领域的重要补充，可以补充现有的多能干细胞来源的类器官。
类器官之父、该论文的共同通讯作者 Hans Clevers 教授表示，通过这项研究，我们为类器官和大脑研究领域做出了重要贡献。自从十多年前我们开发了第一个人类肠道类器官以来，很高兴看到类器官技术已经真正起飞。现在，类器官已经被开发用于几乎所有人体组织，包括健康和疾病组织，包括儿童肿瘤。我们能够从大多数人体器官组织中获得类器官，但却无法从大脑组织中获得类器官，而我们现在已经跨越类这个障碍，这真的很令人兴奋。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01344-2
