超高通量测序仪突破底层技术，瞄准大人群基因组研究，超大规模测序时代未来已来？

DNA 是生物体的主要遗传物质，存储着生命的遗传密码。基因测序技术是阐明和理解基因结构、功能、变异以及表达调控的基础，能够解码 DNA 遗传信息，对于生命科学研究、临床诊断和治疗等至关重要。

伴随着技术的优化和升级，基因测序的通量及成本正在以 “超摩尔定律”的速度发展。从 2003 年“人类基因组计划”完成以来，人类全基因组测序行业的通量和成本经历了重大的变化。从历时 13 年、耗资近 30 亿美元，2007 年的测序成本需要 100 万美元，到 2020 年降低至 1000 美元以下，再到 2022 年降至 200 美元...

全基因组测序通量的提升和成本的下降，势必给整个行业的发展和应用带来巨大改变。

近日，在 2023 年基因组生物学技术进展会（AGBT）上，华大智造发布超高通量测序仪 DNBSEQ-T20×2，该产品同时刷新了业内通量和单例成本纪录。根据官网描述，DNBSEQ-T20×2 可以支持 6 张载片同时运转，每年可完成高达 5 万人全基因组测序，且单个人全基因组测序成本降至低于 100 美元。

这款产品面向大规模测序，是具有超强生产规模的“超级测序工厂”，能够满足更多人群对更高通量、更低成本以及更大规模基因组项目的需求。

▲图｜DNBSEQ-T20×2 测序仪（来源：华大智造官网）

官方通稿指出，本次 DNBSEQ-T20×2 的发布，标志着个人全基因组测序成本降至 100 美元以下，有望真正开启 100 美元基因组时代。这也预示着基因科技正在走进每个人的生活。

有业内人士指出，DNBSEQ-T20×2 的问世进一步增加了基因测序的可及性，未来人们做一次全基因组测序可能会像买一件衣服一样自然，每个人都能负担得起。

底层技术创新加速基因科技的可及性

“基因科技，普惠大众”是华大智造等一众基因测序公司的一大愿景。不过，要实现这一点，核心是要从底层技术端实现突破和创新。

基因测序产业整体可以分为上中下游，测序仪则属于行业上游，它是基因检测以及基因编辑、基因合成产业中的决定性设备。测序仪板块包括基因测序仪及配套设备、测序配套试剂、数据处理系统、售后维保服务和产品技术支持服务等。

这是基因测序产业链的起点和关键环节，它为整个中下游测序服务提供最基本的测序支撑，是技术壁垒最高的部分，处于整个产业链条的价值链顶端。测序仪对于基因产业，地位类似于汽车行业的发动机，通信行业的芯片等等。它是基因测序行业“王冠上的宝石”，也是领域内发展的“底层基建”。

（来源：Clinical Lab Products）

有业内人士明确指出，只有不断迭代测序技术，推出测序仪提升通量、降低成本，整个基因科技产业才可能走进公众医疗领域，继而拥有更广阔的商业前景。

回顾测序技术的发展，1977 年 Walter Gilbert 和 Frederick Sanger 共同发明了第一代测序技术，也称为 Sanger 测序技术，包括双脱氧链终止法与化学降解法以及其衍生方法。该技术在“人类基因组计划”中得到广泛应用，不过 Sanger 测序技术每次只能运行 700 至 1000 个碱基的 DNA 序列，通量较低，相应的成本也很高。这也表明，该技术无法满足对生物基因序列大规模测序的需求，高成本也限制了基因测序行业的商业化发展。

随之，高通量测序技术（也称为下一代测序技术，简称 NGS）应运而生，这是对第一代测序技术变革性的改变，在测序原理、测序过程、适用范围及测序结果等方面存在本质不同。利用高通量测序技术，通常一次性可测定几百万到几十亿条核酸分子的序列，能够产出不低于 100Mb 的测序数据。

由于在通量和准确性得以大幅度提升，高通量测序技术促进个人全基因组测序成本从数十万美元降低至数百美元，同时也加速了基因组学在临床中的应用。根据美国国家卫生院的数据，随着高通量测序技术的大规模使用，人类全基因组测序的成本快速降低，在 2009 年降低大约 10 万美元，在 2015 年已降低至大约 1,000 美元，此后成本持续下降。

也因此，高通量测序技术成为了当前市场商用的主流测序技术。NGS 测序仪细分赛道被视为“兵家必争之地”，占据了大部分市场份额。

高通量测序时代，市场主要由罗氏、Illumina 和 Applied Biosystems 公司（后被 Thermo Fisher Scientific 收购）所垄断。尤其是 2005 年-2010 年之间，Illumina 率先进军大型基因组研究中心，抢占了先机，发展成为基因组测序高通量时代的霸主。根据 Grand View Research 2020 年发布的市场报告，Illumina 在 2019 年全球测序仪与耗材市场（包括三代测序在内）的市占率为 74.1%，相关业务收入 30.68 亿美元，其中占据中国市场 61.9% 的份额。

（来源：https://mp.weixin.qq.com/s/7BDXTI1UCxN-wEJR1WJxMg）

视线转回国内，过去很长一段时间，中国在基因测序相关产业中集中在产业链的中下游，在基因测序上游领域布局凤毛麟角，甚至可以说是“卡脖子”的技术。而精准医学时代，要掌握更多的基因科技资源首先需要实现关键设备的自主生产制造，从而免于受制于人。

直到华大在 2013 年收购美国的测序仪公司 Complete Genomics ，中国的基因测序产业才开始真正布局上游产业链。这也是华大入局测序仪研发的一个重要节点。2016 年，华大集团将测序仪业务正式拆分为华大智造，随着对 Complete Genomics 资源整合的完成，该公司决定转变思路，开始重点研发桌面型测序仪。

领域内技术的创新和“内卷”将不断推进测序技术和设备的迭代更新，并进一步降低测序成本。

揭开“一百美元基因组测序”新时代

2003 年“人类基因组计划”的完成，标志着遗传学研究正式进入到了基因组学时代。伴随底层技术的发展进步，基因测序也朝着更大样本量、更多数据量以及更多物种的方向发展。这些方向的发展，也向基因测序提出了新的要求，领域内需要持续改善两个最重要的指标，即通量和成本。

在此背景下，Illumina、华大智造以及 Element bioscience 等基因测序仪初创公司纷纷都在发力高通量、低成本基因测序，并不断地迭代新品，刷新各自测序仪的通量、读长及成本记录。

回顾基因测序历史，第一个人类基因组计划的完成，历时 13 年，花费 38 亿美金；2003 年之后，利用 Sanger 法完成单人全基因组测序的成本也超 5000 万美元；2010 年，Illumina 推出 HiSeq 2000 系列测序仪，HiSeq 2000 的运行通量达到 200 Gb 的序列数据，读长为 2×100 bp，费用低于 1 万美元；2015 年，华大推出第一代 BGISEQ-500 测序仪，通量在 8Gb—200Gb 之间，单人全基因组测序的成本降至 600 美元，这是人类基因组测序价格首次下降到 1000 美元以内；2017 年，Illumina 推出 NovaSeq 系列基因测序仪，其中 NovaSeq 6000 系统的全基因组测序通量可以达到 6 Tb，成本也降低至 1000 美元以下。

自此，人类全基因组测序真正进入一千美元时代，这比 2003 年的成本降低了百万级，比 2010 年降低十万级。全基因组测序单位成本从上亿美元降至千美元用了大约 15 年的时间。

▲图｜人全基因组测序成本变化趋势（来源：公开资料）

脚步从未停下，百美元基因组时代正在到来。2018 年，华大智造推出超高通量测序仪 DNBSEQ-T7，每年可完成 1 万人的全基因组测序，使得人全基因组测序在全球范围内率先进入 500 美元的区间；2022 年 9 月，Illumina 发布 NovaSeq X，只需 200 美元即可完成单例人类全基因组测序；2023 年 1 月，Element 宣布“即便桌面级的测序仪也能享受 200 美元基因组的低成本测序解决方案”。

2022 年 5 月底，一家美国基因组学检测初创公司 Ultima Genomics 带着 6 亿美元正式出道，并宣称正在开发一个全新的高通量、低成本测序平台，要将人全基因组测序成本降至 100 美元。不过，该公司的测序仪还处于研究验证阶段，尚未实现商业化。

真正拔得“一百美元基因组测序”头筹的是 DNBSEQ-T20×2（T20），这是华大智造又一款 T 系列重磅产品，发布当日即开始上线销售，已实现商业化量产。此前，华大智造在 2018 年推出 T 系列产品高通量测序仪 DNBSEQ-T7（T7），通量达到 6Tb，这是当时全球通量最高的测序仪之一，24 小时即可完成 70 个 30×的人类基因组测序；2020 年，又推出了可定制化的基因测序仪 DNBSEQ-T10×4（T10），单日最大数据量达到 17T ~18T，通量高达 76.8T。

T10 属于定制化产品，而 T20 可以理解为 T10 量产化的标准产品。T20 青出于蓝而胜于蓝，在通量和成本上更进一步，既继承了 T10 高通量特点，单日最大数据量超 20T，通量达到 72T。该产品的测序通量是常规超高通量测序仪的 4.5 到 7 倍，每年可完成高达 5 万人全基因组测序。还优化了产品设计、减小了重量和体积，成本更是降低到 100 美元以下。

▲图｜部分基因测序仪产品性能（来源：公开资料）

根据官方通稿中的描述，T20 还采用了并行的开放式测序系统，并采用创新的浸没式生化反应技术，能够极致降低将耗材成本。而相较于 Ultima Genomics 宣称的 100 美元，华大智造作为全球唯三能量产临床级高通量测序仪的企业之一，才切实让一百美元基因组真正具备了落地的条件。

华大智造超高通量测序仪 DNBSEQ-T20×2，有望真正开启“一百美元基因组测序”的新时代。

可满足大规模测序，推动基因科技普惠

测序设备的技术革新加速了基因测序通量的提升和成本的下降，以基因组学研究改善人类健康这一目标也在不断落实。

当前，包括美国、英国、法国、阿联酋、日本和新加坡在内的多个国家已将基因科技作为精准医疗和精准预防的核心科技支撑，纷纷开启了大人群基因组计划。华大智造基于 DNBSEQ 测序技术搭建的 T 系列超高通量测序平台，已经在全球范围内支撑多个国家级别基因组项目落地，包括阿联酋启动的全球首个 “全民基因组计划”、印度尼西亚首个“国家基因组计划”、和“泰国基因组学综合行动计划”等。

大人群基因组研究能够为人类提供关于疾病的全新认知，以及全新的检测手段和干预措施，是基因组学推动精准医疗与健康管理变革的重要应用。窥视现实，虽然千人基因组计划、肿瘤基因组计划等取得了一系列成果，但是大人群基因组研究仍然面临基因组数据不足的难题。这对基因测序设备技术的水平，对基因测序方案的通量、成本、精准度、智能化等提出了更高要求。

根据官方资料，华大智造 DNBSEQ-T20×2 为满足最具挑战性的测序需求而生，可为超大规模的基因组项目提供一站式工具包，实现从样本到报告全程自动化以及后续数据全流程监控。一套 T20 可包括样本制备系统及试剂、自动化建库设备、建库试剂，以及一系列支撑海量数据处理的工具和模块，如：具备 Pb 级数据存储和生信分析加速处理能力的 ZTRON Pro，以及可实现样本管理、实验室生产、基因数据管理的 ZLIMS Pro+。