单细胞生物学迅猛发展，产生了一系列单细胞分子图谱，但这种井喷也同时带来了一些危机，我们缺乏一个有原则的、统一的、有据可循的系统来定义、命名和构架细胞类型。
2023年3月16日，来自华盛顿大学医学院基因组科学系的Jay Shendure在Cell上发表了题为A reference cell tree will serve science better than a reference cell atlas的观点文章，就图谱或类似周期表的离散形式应用于细胞类型参考分类提出质疑。与之相对，他们提出了一个由数据驱动的，基于跨越给定物种共识个体发育的整个生命周期的参考细胞树，囊括谱系历史和分子状态，将为精准科学传播提供一个普遍的、稳定的和可扩展的框架。
最早的细胞分类依赖于物理形态，但随着技术的发展，免疫组化、电生理、功能、发育、进化等其他特征也被描述，这就使得细胞分类变得日益混乱，最终演变成某一领域所特有。过去十年，单细胞RNA测序技术迅猛发展，产生了成千上万个图谱，但在命名和分类上存在着极大的弊端，主要原因包括其中有大量重复的工作，缺乏注释质量或命名方面统一的标准，结果通常更契合复杂函数而不是自然分布，缺乏系统化共识导致新信息很难直接加入。以上这些会随着数据的堆积变得更加严重，我们亟需一个统一的细胞类型分类系统，从细胞类型（cell type）、细胞状态（cell state）、细胞身份（cell identity）、细胞谱系（cell lineage）、细胞轨迹（cell trajectory）中找到最合适的分类单元。
如何才能构建一个广谱、稳定而又实用的命名分类呢？作者认为应该寻求一致化，找到一个“主要”原则。作者从历史、表型、功能、进化、分子和发育角度分别做了考量，发现各有缺点：特定研究者的注释缺乏实用性；表型可能缺乏意义；基于共同生理功能的系统对于现有知识的依赖度太大；跨越进化距离识别细胞类型难度高，存在偏好性，比较分散，集中在人和少数模式生物上；分子图谱虽然系统全面，由数据驱动，但其基于预定义的标记基因或标记的参考数据集，本身并不遵循任何系统的命名法，对新数据的合并不一定稳定，与技术，批次效应，测序深度等高度相关，且细胞类型离散，不包含连续的分子异质性，细胞类型间关联性得不到很好的阐释；发育谱系则可以解释细胞从哪里来，它会产生什么，从而在一个个体的背景下形成清晰的、可量化的关系。但最好的结果也只能是得到一个完整的个体细胞谱系树，其中只有终端节点被细胞身份标注，最终效果是否满意还不得而知。
图1 细胞分类的几种可选架构
由此看来，独立的特征没有一个是完美的，后两种（分子和发育）似乎有潜力，那么其结合是否是最佳方式呢？与之相关的有两种成熟的技术，第一种是多个发育阶段的scRNA-seq加上转录轨迹的推断，第二种是超越谱系的分子记录。二者的结合可产生一个全面的谱系树，且末端节点的分子状态丰富，并富有关于推断祖先的分子身份的信息，这样的树可以在个体之间合并，以产生给定物种的分子注释共识个体发育。它完全由数据驱动，也完全可描述，其变化和偏离完全可以被统计，能够将跨越生命周期的细胞彼此联系起来，其具备稳定的主干，额外的信息可以分层。说明这种结合是很有潜力的个体架构方式。
图2 构建“共识个体发生”
接下来，作者进一步解释了这种架构并将其具体化。他们从人口历史建模中找到灵感，首先概念化一个共识个体生成的潜在结构，解决个体和数据类型的集成，并提出一个由数据驱动的单元类型命名法，构建一个参考细胞树。与沃丁顿景观（Waddington landscape）不同，它能够表示多种反复出现的基序，将个体内部和跨个体的关键模式采用分支段的形式展示，为发展留下了一定空间。除了分子表型，参考细胞树还可以适应更多的连续形式的异质性，此外，还可以加上关键的转录因子，信号通路等信息。除能解释细胞间关联外，参考细胞树还需要找到合适分辨水平的标签，作者建议在最高级别以常规名称命名。由此得到的系统命名法使我们能够区分祖细胞群，建立构成新细胞类型的客观定义，并系统地识别最能预测属于特定类型的细胞的分子特征。
随后，作者在特定实际的例子-小鼠造血谱系中进行了推演，即如何设想从实验上推导和直观地表示这样的树。同样，作者也讨论了文章所提出的框架面临的突出挑战，特别是对于智人，并给出了可能的解决方案。
综上，作者认为应该推进一种细胞类型命名，其同时符合林奈分类法关键特征的以及下列标准：1.可容纳特定有机体整个生命周期中产生的所有细胞类型；2.适用于正常和疾病相关的个体间的变异；3.细胞类型间的关联具有生物学意义；4.足够稳定与新数据兼容；5.至少大部分以数据驱动形式构建。这样的命名法将对当下及未来的科学交流十分重要。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.016
