阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），俗称“老年痴呆症”，是一类主要发生于老年人且以进行性认知功能障碍、行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上。
2021年6月和2023年1月，美国FDA加速批准了两款阿尔茨海默病单抗药物 aducanumab 和 lecanemab 上市，这两款药物都是针对阿尔茨海默病的关键致病机制之一的β-淀粉样蛋白（Aβ）集聚。但这两款药物的治疗效果和副作用都有着很大争议。
细胞衰老是造成我们机体衰老的重要原因，衰老细胞会进入一个稳定的增殖阻滞状态，但仍能存活。此外，衰老细胞还会分泌促炎细胞因子混合物，形成衰老相关分泌表型（SASP），进而毒害周围的健康细胞。这些衰老细胞就像“僵尸”一样，会不断侵蚀、感染正常细胞，导致衰老、神经认知衰退和癌症等等。
此前的研究显示，阿尔茨海默病患者的大脑中也存在着这种衰老细胞。这些衰老细胞会加速神经细胞损失、促进炎症和记忆障碍。那么，清除这些衰老细胞，是否能成为阿尔茨海默病的一种新的治疗手段呢？
2023年9月7日，得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心和维克森林大学医学院的研究人员在 Nature Medicine 上发表了题为：Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial 的研究论文【1】。这项1期临床试验的数据显示，特异性清除衰老细胞的Senolytics疗法在用于阿尔茨海默病患者的治疗中是安全的。
2015年，美国梅奥医学中心的 James Kirkland 博士团队在 Aging Cell 期刊发表论文【2】，发现了一类选择性杀伤衰老细胞的药物组合——Senolytics（衰老细胞清除剂），Senolytics可以选择性地诱导衰老细胞死亡，清除实验动物体内的衰老细胞，阻止或减少与年龄相关疾病，并延长其寿命。
Senolytics疗法是由一种癌症治疗药物达沙替尼和一种植物来源的抗氧化剂槲皮素组合而来，已获得美国FDA批准进行多项人体临床试验，这些早期临床试验显示，该疗法在人类患者中是安全的。
维克森林大学医院的 Miranda E. Orr 教授团队在之前的研究中证实，Senolytics疗法能够靶向并清除阿尔茨海默病小鼠模型大脑中的衰老细胞。
Miranda E. Orr（左），Mitzi Gonzales（右）
在这项最新临床试验中，Miranda E. Orr 教授与德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的 Mitzi Gonzales 博士合作，招募了5名年龄在65岁及以上的参与者，他们都有着早期阿尔茨海默病的症状。这些参与者被要求连续两天口服达沙替尼+槲皮素，然后停药2周时间，以此方式循环6次。
这项1期临床试验的主要目标是确定Senolytics疗法能否以口服的方式穿越血脑屏障，到达中枢神经系统（CNS），研究团队在第一次用药前和最后一次用药后收集了患者的脑脊液（CSF）样本。研究团队还通过监测副作用，收集了Senolytics疗法的安全性和有效性数据。他们评估了脑脊液和血液中衰老生物标志物，还评估了患者在治疗前和完成12周研究后的认知水平和脑图像。
结果显示，Senolytics疗法的两种成分达沙替尼和槲皮素在血液中的水平都增加了，并且在4名患者的脑脊液中检测到达沙替尼，而所有患者的脑脊液中均未检测到槲皮素。
这项早期临床研究确定了Senolytics疗法对阿尔茨海默病患者是安全、可行且耐受的。但对患者的记忆评估和脑成像显示，他们的脑功能没有显著变化。该疗法还显示出了清除大脑中淀粉样蛋白、降低血液炎症的作用。但研究团队也表示，不应过度解读这些结果，因为这项临床试验参与者人数较少，且没有设置安慰剂组作对照。
研究团队还注意到治疗后患者的脑脊液生物标志物的炎症增加。这可能是因为衰老细胞被清除时炎症会短暂增加，这种增加也可能是衰老细胞死亡的标志。当然，也可能是与治疗相关的炎症，需要在后续研究中密切监测这一情况。
衰老是阿尔茨海默病的主要危险因素，因此，Senolytics等抗衰老疗法有望用于治疗阿尔茨海默病。据悉，Miranda E. Orr 教授团队正在进行一项2期临床试验，进一步验证该疗法清除阿尔茨海默病患者衰老细胞的效果。
最后，Miranda E. Orr 教授表示，通过这项1期临床试验，我们知道了Senolytics疗法在阿尔茨海默病患者中是安全的，这让我们有信心在更大规模的患者群体中药物治疗和安慰剂对照的临床试验。
论文链接：
1. https://www.nature.com/articles/s41591-023-02543-w
2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12344
