导语：近年来，遗传病的基因疗法虽接连突破，但从临床试验走向市场势必要经受现实考验。Libmeldy是世界上第一个基于慢病毒载体的基因疗法，用于治疗由芳基硫酸酯酶A（Arylsulfatase A，ARSA）基因突变导致的罕见遗传性病-异染性脑白质营养不良（MLD）。19个月大的MLD患儿Teddi是英国第一个在临床试验之外接受Libmeldy治疗的人。Teddi在12个月大时开始治疗，并于去年6月底取出干细胞，然后在8月进行移植之前进行治疗，于10月出院，目前没有任何先天性疾病的迹象。
不幸的家庭，幸运的妹妹
英国诺森伯兰郡的Ally Shaw和Jake拥有两个可爱女儿：3岁的Nala和19个月大的Teddi。但是，Nala和Teddi均于去年4月被诊断出患有MLD。令父母心碎的是，大女儿Nala的MLD被发现时已是晚期。Nala已无法走路和说话，必须接受管饲，无法接受任何治疗，将持续失去身体的各项机能，难逃早逝。幸运的是，小女儿Teddi尚未发病，可以通过最新的基因疗法进行治疗。
图1 Ally Shaw的家庭成员（图源：BBC）
Nala在出生时看起来很健康，2岁时的表现与常人无异，喜欢笑、唱歌和跳舞。但是，在一年多以前，Nala的走路姿势逐渐不平稳，摔倒次数越来越多，还表现出颤抖的迹象。Nala的异常表现引起了父母的注意，并怀疑她患有脑瘤。随后，父母带Nala去医院进行了核磁共振扫描，以证实怀疑。但是，医生告知这对夫妇Nala的病因并非脑瘤，而是MLD。一开始，得知病因非脑瘤且对MLD不了解的父母还万分庆幸。但是，在医生详细解释了MLD之后，这对父母难以接受。
图2 Nala（右）和Teddi（左）（图源：Daily mail）
MLD是由有缺陷的基因引起的常染色体隐性遗传疾病，基因突变导致ARSA酶缺陷，使溶酶体内脑硫酯水解受阻，沉积于中枢神经系统的白质、周围神经系统及内脏组织，进而导致神经系统脱髓鞘而出现进行性神经系统功能倒退。临床上根据患者的发病年龄及病情严重程度分为晚婴型、青少年型及成人型。晚婴型MLD通常发生在30个月以下的婴儿身上，会对受影响儿童的神经系统和器官造成严重损害，导致视力、言语和听力丧失，以及行动困难、脑损伤、癫痫发作，并最终导致儿童死亡。晚婴型MLD患儿发病后的预期寿命只有五到八年。
图3 常染色体隐性遗传（图源：生物探索编辑团队）
通过基因检测，医生发现Ally和Jake都是MLD基因的携带者，这意味着Nala的妹妹Teddi有四分之一的机会也患有MLD。在医生的建议下，这对父母对小女儿Teddi进行了同样的检测，检测结果表明Teddi同样患有MLD。在得知这一结果后，父母陷入了无限的愧疚和懊悔中，认为他们不应该这么倒霉，25%的概率接连发生在两个孩子身上。如果及早发现Nala的情况，并在Teddi的产检过程中进行MLD基因检测，就可以避免这一悲剧的发生。
拯救Teddi的Libmeldy是如何起作用的？
2022年2月，英国国家医疗服务体系（NHS）与Orchard Therapeutics达成协议，允许Libmeldy®（atidarsagene autotemcel）适用于英格兰和威尔士所有属于欧洲上市许可范围内的MLD儿童。由此，Libmeldy成为唯一一种旨在治疗MLD的一次性基因疗法。但是，使用Libmeldy治疗的患儿要符合以下条件：i) 晚婴型，没有疾病的临床表现；ii) 处于幼年阶段，具有疾病的早期临床表现，仍然有独立行走的能力，并且处于认知能力下降的开始。这也是Nala不适用，而Teddi有机会的原因。
Libmeldy是一种一次性输注疗法，旨在纠正MLD的潜在遗传原因。使用Libmeldy时，需选择患者自身的造血干细胞（HSC），并使用自灭活（SIN）慢病毒载体将患者缺少的ARSA基因拷贝插入HSC的基因组，然后杀死骨髓中有缺陷的HSC，并将转基因HSC输回病人体内。经基因校正的HSC穿过血脑屏障进入大脑，植入并表达功能性酶。Libmeldy可通过单一治疗持续纠正MLD。
图4 Libmeldy疗法过程（图源：BBC）
2022年6月，Teddi在英国皇家曼彻斯特儿童医院进行血液过滤，并收集一袋干细胞。该过程类似透析；这些细胞随后被送到米兰，科学家们使用一种无害的慢病毒将泰迪缺少的基因重新插入干细胞；基因校正后的干细胞随后被送往曼彻斯特，重新注入泰迪体内；在回输之前，Teddi必须进行化疗以杀死骨髓中剩余的有缺陷干细胞。
Libmeldy的输液用了不到一个小时。在接下来的几天里，基因改变的细胞迁移到Teddi的骨髓中，并开始产生她从出生以来就缺失的酶。目前，Ally表示：“Teddi无MLD症状，日常表现与常人无异。希望有一天，Libmeldy能适用于MLD的所有阶段。强烈呼吁医院应该将MLD添加到新生儿筛查测试中，以使更多家庭免于经历这种痛苦。”
历经20年研发，Libmeldy的疗效稳定吗？
Libmeldy由总部位于英国的生物技术公司Orchard Therapeutics生产，是一种一次性治疗方法，可纠正MLD的根本原因。Libmeldy用了近20年的时间研发，2010年进行了首次人体试验，2020年12月获得欧盟批准，2022年2月与NHS达成合作协议，同时获得美国国家健康与护理卓越研究所（NICE）对其临床影响和经济效益的认可，现在可通过NHS获得。
2022年1月，The lancet发布了Libmeldy安全性和有效性的长期临床结果。在这项报告中，29名年龄为7.6-139.9个月的MLD儿童（16名晚期婴儿，13名早期少年）接受了Libmeldy治疗。他们与31名未经治疗的MLD儿童（19名晚期婴儿，12名早期少年）进行了比较。中位随访时间为3.16年（范围0.64-7.51年）。
结果发现29名接受Libmeldy治疗的患者总生存率为90%（n=26/29）。其中，两名患者死于疾病进展，一名患者死于被认为不太可能与治疗相关的突发事件；此外，患者总体运动功能显著改善、表现出正常的认知发育；大多数患者在整个随访期间表现出正常的认知发育，以及中枢和外周脱髓鞘和脑萎缩的预防或延迟；在症状出现之前接受治疗的患者中，治疗益处尤其明显；所有接受治疗的患者，从治疗后3个月起，外周血单核细胞（PBMC）的ARSA活性在正常范围内或以上，治疗后2年水平显著高于基线水平。
图5 接受Libmeldy治疗的患者与自然史患者脑部MRI的纵向评估（图源：[1]）
在不良反应方面，Libmeldy治疗耐受性良好，没有发生与治疗相关的严重不良事件。大多数不良事件与白消安预处理或背景疾病有关；最常报告的级别≥3级不良事件为发热性中性粒细胞减少症（n=23，79%）、步态障碍（n=15，52%）和口腔炎（n=12，41%）；在4例（14%）患者中报告了5起抗ARSA抗体的治疗相关事件，这些事件自发或在B细胞消耗治疗后消失，对临床结果或安全性没有明显影响。；所有病例的抗体滴度普遍较低，在基因校正细胞的植入或治疗后ARSA活性方面未观察到任何负面影响。
在Libmeldy成为获得许可的治疗之前，来自英国的几名儿童参与了在米兰进行的Libmeldy临床试验。今年12岁的Joe Elson于2014年在意大利接受了Libmeldy基因治疗。九年过去了，他完全健康并且在学校表现良好。看着乔在肯特郡的海滩上放风筝，很难想象他生来就患有毁灭性的疾病。
图6 如今的Joe Elson（图源：BBC）
Orchard首席执行官兼联合创始人Bobby Gaspar表示：“Libmeldy的开发是一段非常漫长的旅程。几十年来，我们几乎无法为患有MLD的家庭提供任何帮助。我们需要在孩子出生前对这些破坏性的疾病进行筛查，如果能在出生前识别出这些疾病，那么它们是可以预防的。”
健康评估机构NICE表示：“Libmeldy是我们评估过的临床上最有效的药物之一。尽管它的标价为287.5万英镑，但NHS已经获得了一个保密折扣。价格如此之高的原因之一是为了支付开发和生产药物的成本。NHS为这种一次性治疗支付的费用必须与传统治疗MLD儿童的费用相抵消。”
NHS首席执行官Amanda Pritchard将Libmeldy描述为一种革命性的治疗方法，为受MLD影响的父母和儿童提供了“巨大的希望”。尽管英国目前并未在出生时对MLD进行筛查，但已经在五个国家开始了筛查新生儿的小型试点研究，其中包括德国，该国的检测已经确定了首例患有该病症的患者。今年晚些时候，Genomics England将启动一个试点项目，为100,000名新生儿提供全基因组测序。这将筛查大约200种可治疗的疾病，并且可能包括MLD。
那么，其他遗传病也能参考Libmeldy的方法吗？答案是肯定的。英国皇家曼彻斯特儿童医院正在试验另外两种针对罕见疾病Sanfilippo和Hunter综合症的基因疗法。儿科骨髓移植计划主任Rob Wynn教授表示，许多年轻移植患者都患有遗传病，使用基因修饰干细胞纠正这些病症的方法将具有“变革性”。
参考资料：
[1]Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, et al. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1. PMID: 35065785; PMCID: PMC8795071.
[2]https://www.bbc.com/news/health-64629680
