第一个接受商业化Libmeldy基因疗法的孩子,已无遗传病症状

导语:近年来,遗传病的基因疗法虽接连突破,但从临床试验走向市场势必要经受现实考验。Libmeldy是世界上第一个基于慢病毒载体的基因疗法,用于治疗由芳基硫酸酯酶A(Arylsulfatase A,ARSA)基因突变导致的罕见遗传性病-异染性脑白质营养不良(MLD)。19个月大的MLD患儿Teddi是英国第一个在临床试验之外接受Libmeldy治疗的人。Teddi在12个月大时开始治疗,并于去年6月底取出干细胞,然后在8月进行移植之前进行治疗,于10月出院,目前没有任何先天性疾病的迹象。


不幸的家庭,幸运的妹妹

英国诺森伯兰郡的Ally Shaw和Jake拥有两个可爱女儿:3岁的Nala和19个月大的Teddi。但是,Nala和Teddi均于去年4月被诊断出患有MLD。令父母心碎的是,大女儿Nala的MLD被发现时已是晚期。Nala已无法走路和说话,必须接受管饲,无法接受任何治疗,将持续失去身体的各项机能,难逃早逝。幸运的是,小女儿Teddi尚未发病,可以通过最新的基因疗法进行治疗。

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图1 Ally Shaw的家庭成员(图源:BBC)

Nala在出生时看起来很健康,2岁时的表现与常人无异,喜欢笑、唱歌和跳舞。但是,在一年多以前,Nala的走路姿势逐渐不平稳,摔倒次数越来越多,还表现出颤抖的迹象。Nala的异常表现引起了父母的注意,并怀疑她患有脑瘤。随后,父母带Nala去医院进行了核磁共振扫描,以证实怀疑。但是,医生告知这对夫妇Nala的病因并非脑瘤,而是MLD。一开始,得知病因非脑瘤且对MLD不了解的父母还万分庆幸。但是,在医生详细解释了MLD之后,这对父母难以接受。

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图2 Nala(右)和Teddi(左)(图源:Daily mail)

MLD是由有缺陷的基因引起的常染色体隐性遗传疾病,基因突变导致ARSA酶缺陷,使溶酶体内脑硫酯水解受阻,沉积于中枢神经系统的白质、周围神经系统及内脏组织,进而导致神经系统脱髓鞘而出现进行性神经系统功能倒退。临床上根据患者的发病年龄及病情严重程度分为晚婴型、青少年型及成人型。晚婴型MLD通常发生在30个月以下的婴儿身上,会对受影响儿童的神经系统和器官造成严重损害,导致视力、言语和听力丧失,以及行动困难、脑损伤、癫痫发作,并最终导致儿童死亡。晚婴型MLD患儿发病后的预期寿命只有五到八年。

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图3 常染色体隐性遗传(图源:生物探索编辑团队)

通过基因检测,医生发现Ally和Jake都是MLD基因的携带者,这意味着Nala的妹妹Teddi有四分之一的机会也患有MLD。在医生的建议下,这对父母对小女儿Teddi进行了同样的检测,检测结果表明Teddi同样患有MLD。在得知这一结果后,父母陷入了无限的愧疚和懊悔中,认为他们不应该这么倒霉,25%的概率接连发生在两个孩子身上。如果及早发现Nala的情况,并在Teddi的产检过程中进行MLD基因检测,就可以避免这一悲剧的发生。


拯救Teddi的Libmeldy是如何起作用的?

2022年2月,英国国家医疗服务体系(NHS)与Orchard Therapeutics达成协议,允许Libmeldy®(atidarsagene autotemcel)适用于英格兰和威尔士所有属于欧洲上市许可范围内的MLD儿童。由此,Libmeldy成为唯一一种旨在治疗MLD的一次性基因疗法。但是,使用Libmeldy治疗的患儿要符合以下条件:i) 晚婴型,没有疾病的临床表现;ii) 处于幼年阶段,具有疾病的早期临床表现,仍然有独立行走的能力,并且处于认知能力下降的开始。这也是Nala不适用,而Teddi有机会的原因。

Libmeldy是一种一次性输注疗法,旨在纠正MLD的潜在遗传原因。使用Libmeldy时,需选择患者自身的造血干细胞(HSC),并使用自灭活(SIN)慢病毒载体将患者缺少的ARSA基因拷贝插入HSC的基因组,然后杀死骨髓中有缺陷的HSC,并将转基因HSC输回病人体内。经基因校正的HSC穿过血脑屏障进入大脑,植入并表达功能性酶。Libmeldy可通过单一治疗持续纠正MLD。

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图4 Libmeldy疗法过程(图源:BBC)

2022年6月,Teddi在英国皇家曼彻斯特儿童医院进行血液过滤,并收集一袋干细胞。该过程类似透析;这些细胞随后被送到米兰,科学家们使用一种无害的慢病毒将泰迪缺少的基因重新插入干细胞;基因校正后的干细胞随后被送往曼彻斯特,重新注入泰迪体内;在回输之前,Teddi必须进行化疗以杀死骨髓中剩余的有缺陷干细胞。

Libmeldy的输液用了不到一个小时。在接下来的几天里,基因改变的细胞迁移到Teddi的骨髓中,并开始产生她从出生以来就缺失的酶。目前,Ally表示:“Teddi无MLD症状,日常表现与常人无异。希望有一天,Libmeldy能适用于MLD的所有阶段。强烈呼吁医院应该将MLD添加到新生儿筛查测试中,以使更多家庭免于经历这种痛苦。”


历经20年研发,Libmeldy的疗效稳定吗?

Libmeldy由总部位于英国的生物技术公司Orchard Therapeutics生产,是一种一次性治疗方法,可纠正MLD的根本原因。Libmeldy用了近20年的时间研发,2010年进行了首次人体试验,2020年12月获得欧盟批准,2022年2月与NHS达成合作协议,同时获得美国国家健康与护理卓越研究所(NICE)对其临床影响和经济效益的认可,现在可通过NHS获得。

2022年1月,The lancet发布了Libmeldy安全性和有效性的长期临床结果。在这项报告中,29名年龄为7.6-139.9个月的MLD儿童(16名晚期婴儿,13名早期少年)接受了Libmeldy治疗。他们与31名未经治疗的MLD儿童(19名晚期婴儿,12名早期少年)进行了比较。中位随访时间为3.16年(范围0.64-7.51年)。

结果发现29名接受Libmeldy治疗的患者总生存率为90%(n=26/29)。其中,两名患者死于疾病进展,一名患者死于被认为不太可能与治疗相关的突发事件;此外,患者总体运动功能显著改善、表现出正常的认知发育;大多数患者在整个随访期间表现出正常的认知发育,以及中枢和外周脱髓鞘和脑萎缩的预防或延迟;在症状出现之前接受治疗的患者中,治疗益处尤其明显;所有接受治疗的患者,从治疗后3个月起,外周血单核细胞(PBMC)的ARSA活性在正常范围内或以上,治疗后2年水平显著高于基线水平。

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图5 接受Libmeldy治疗的患者与自然史患者脑部MRI的纵向评估(图源:[1])

在不良反应方面,Libmeldy治疗耐受性良好,没有发生与治疗相关的严重不良事件。大多数不良事件与白消安预处理或背景疾病有关;最常报告的级别≥3级不良事件为发热性中性粒细胞减少症(n=23,79%)、步态障碍(n=15,52%)和口腔炎(n=12,41%);在4例(14%)患者中报告了5起抗ARSA抗体的治疗相关事件,这些事件自发或在B细胞消耗治疗后消失,对临床结果或安全性没有明显影响。;所有病例的抗体滴度普遍较低,在基因校正细胞的植入或治疗后ARSA活性方面未观察到任何负面影响。

在Libmeldy成为获得许可的治疗之前,来自英国的几名儿童参与了在米兰进行的Libmeldy临床试验。今年12岁的Joe Elson于2014年在意大利接受了Libmeldy基因治疗。九年过去了,他完全健康并且在学校表现良好。看着乔在肯特郡的海滩上放风筝,很难想象他生来就患有毁灭性的疾病。

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图6 如今的Joe Elson(图源:BBC)

Orchard首席执行官兼联合创始人Bobby Gaspar表示:“Libmeldy的开发是一段非常漫长的旅程。几十年来,我们几乎无法为患有MLD的家庭提供任何帮助。我们需要在孩子出生前对这些破坏性的疾病进行筛查,如果能在出生前识别出这些疾病,那么它们是可以预防的。”

健康评估机构NICE表示:“Libmeldy是我们评估过的临床上最有效的药物之一。尽管它的标价为287.5万英镑,但NHS已经获得了一个保密折扣。价格如此之高的原因之一是为了支付开发和生产药物的成本。NHS为这种一次性治疗支付的费用必须与传统治疗MLD儿童的费用相抵消。”

NHS首席执行官Amanda Pritchard将Libmeldy描述为一种革命性的治疗方法,为受MLD影响的父母和儿童提供了“巨大的希望”。尽管英国目前并未在出生时对MLD进行筛查,但已经在五个国家开始了筛查新生儿的小型试点研究,其中包括德国,该国的检测已经确定了首例患有该病症的患者。今年晚些时候,Genomics England将启动一个试点项目,为100,000名新生儿提供全基因组测序。这将筛查大约200种可治疗的疾病,并且可能包括MLD。

那么,其他遗传病也能参考Libmeldy的方法吗?答案是肯定的。英国皇家曼彻斯特儿童医院正在试验另外两种针对罕见疾病Sanfilippo和Hunter综合症的基因疗法。儿科骨髓移植计划主任Rob Wynn教授表示,许多年轻移植患者都患有遗传病,使用基因修饰干细胞纠正这些病症的方法将具有“变革性”。


参考资料:

[1]Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, et al. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1. PMID: 35065785; PMCID: PMC8795071.

[2]https://www.bbc.com/news/health-64629680

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