在发表于《通讯医学》的一项研究中，来自东京医科齿科大学（TMDU）的研究人员揭示了一项具有突破性的基因组编辑技术。这项创新技术有望治疗腓骨肌萎缩症 (CMT)，这是一种影响神经的相对常见的遗传性周围神经病，目前尚无临床治疗方法。
CMT的特点是四肢远端进行性的肌无力和萎缩伴感觉障碍，每10万人中约有10-80人受到影响。最常见的CMT亚型被称为CMT1A，是由编码外周髓磷脂蛋白22（PMP22）的基因重复引起的，导致受影响个体中该蛋白的水平较高。PMP22对于形成髓磷脂结构单元非常重要，髓磷脂结构单元是一种脂肪绝缘体，允许信号从四肢快速传输到大脑并返回。
研究人员尝试使用不同的技术降低CMT1A动物模型中的PMP22，但其在人类患者中的转化一直未能成功。这可能是因为现有的动物模型不具有类似人类的PMP22基因重复。这项研究旨在解决这个问题。
“我们通过从CMT1A患者身上获取细胞并将其培养成施万细胞（制造髓磷脂的细胞）来创建细胞模型。”该研究的资深作者Hitoshi Okazawa博士说。“然后我们使用一种专门的被称为AAV载体的基因组编辑技术，来减少细胞产生的PMP22蛋白的量。”
由于PMP22水平的高低都可能导致不同类型的神经疾病（称为神经病），因此研究人员必须非常小心地减少PMP22的量。他们创建并试验了不同的AAV载体，最终选择了一种能够从基因组中删除20%至40%的PMP22基因拷贝的载体。
这足以逆转施万细胞培养物中许多与CMT相关的变化，并改善这些细胞髓鞘形成的能力，从而凸显了这种治疗方法作为该疾病临床治疗方案的潜力。
基于AAV基因治疗的基因组编辑恢复了由iPS细胞分化的人类CMT1A患者神经的髓鞘形成。图片来源：TMDU神经病理学系
“不过，在我们将这种疗法推向临床之前，还需要解决一些问题。”Okazawa博士说：“到达施万细胞的最佳注射位点目前仍然未知，并且一次或多次注射的时机可能很重要，这些都需要进一步的研究。”
研究人员对此持谨慎乐观的态度，因为类似的基于AAV的基因疗法已开始获得FDA批准用于治疗血液疾病。研究人员认为这类治疗方法对人类的应用风险较低，并且可以相对简单地转化为临床治疗。
鉴于目前除了物理治疗、职业治疗和疼痛管理外，没有其他治疗CMT的方法，开发这种PMP22基因组编辑技术是一项重要突破，有望减轻CMT患者的症状并提高生活质量。
参考文献:
Yuki Yoshioka et al, AAV-mediated editing of PMP22 rescues Charcot-Marie-Tooth disease type 1A features in patient-derived iPS Schwann cells, Communications Medicine (2023). DOI: 10.1038/s43856-023-00400-y
