Nature重磅：mRNA疫苗挑战癌症之王！半数患者产生持久抗癌免疫反应

发布于:DNA/RNA 2023-05-12 4374

胰腺癌（Pancreatic Cancer），是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，其中胰腺导管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的95%以上。近年来，胰腺癌发病率明显上升，胰腺癌早期的确诊率不高，发现时往往已是晚期，由于生存率低、预后差，胰腺癌也被称为“癌中之王”。

手术是目前治疗PDAC的唯一有效方法，但手术后仍有近90%的患者在7-9个月内（中位时间）复发，5年总生存率仅为8-10%。手术后辅助化疗能够延迟PDAC复发，但近80%的患者仍会在14个月左右复发，5年总生存率<30%。而放疗、生物制剂及靶向治疗也没有效果，此外，PDAC对免疫检查点抑制剂几乎完全不敏感（应答率＜5%）。这种不敏感性部分归因于PDAC的突变率低，产生的新抗原（Neoantigens）很少，导致PDAC的抗原性弱。

然而，最近的一些研究表明，大多数PDAC实际上比之前预测的含有更多的新抗原。此外，对PDAC长期幸存者的研究表明，新抗原可能刺激PDAC中的T细胞。因此，由于大多数PDAC含有可能刺激T细胞的新抗原，递送新抗原的策略可能会诱导新抗原特异性T细胞，从而改善患者预后。

2023年5月10日，纪念斯隆凯·特琳癌症中心、BioNTech、基因泰克（罗氏子公司）的研究团队合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer 的研究论文。

该研究开发了一种个性化mRNA疫苗策略——autogene cevumeran（BNT122），该疫苗通过mRNA表达PDAC患者的20种新抗原，使用LNP进行静脉注射给药。在手术切除后的PADC患者中，与化疗和免疫检查点疗法联用时，该mRNA疫苗有潜力地延缓了PDAC患者的复发。

治疗性mRNA疫苗技术促进了个性化新抗原疫苗的发展。此外，mRNA技术可以快速开发为表达多种新抗原的个性化疫苗，激活抗原呈递细胞（APC），并且可以使用已经经过临床广泛验证的脂质纳米颗粒（LNP）进行递送。

观察到PDAC的长期幸存者对肿瘤特异性新抗原产生了自发T细胞反应，但这些反应在患者之间并不相同。研究团队希望开发一款个性化mRNA，通过诱导新抗原特异性T细胞，消除肿瘤转移并延迟复发，从而为手术切除后的PDAC患者提供临床益处。

在这项1期临床试验中，研究团队结合化疗（mFOLFIRINOX方案）和免疫检查点疗法（抗PD-L1单抗），为16名手术切除后的PDAC患者注射了一种个性化mRNA疫苗——autogene cevumeran，该疫苗表达了多达20种新抗原，使用脂质纳米颗粒（LNP）递送，通过静脉注射给要。

研究团队在50%的患者中观察到明显的T细胞响应，这表明该个性化mRNA疫苗可以引发增强的免疫反应。

在追踪18个月后，患者免疫反应增强与复发时间延后有关，而对疫苗没有表现出响应的患者在初次评估后中位数13.4个月后出现了病情发展。

这些结果表明了个性化mRNA疫苗在治疗PDAC上的潜力，并提供了证据表明其作为一种治疗工具的一般有效性。尽管PDAC突变率低，但mRNA疫苗仍可以诱导T细胞活性对抗PDAC产生的新抗原。研究团队表示，尽管样本量有限，但这些早期结果表明有必要对这种PDAC疫苗进行更大范围的临床研究。

总的来说，该研究报告了初步临床试验证据，表明这种个性化mRNA新抗原疫苗Autogene cevumeran（BNT122）与Atezolizumab（抗PD-L1单抗）和mFOLFIRINOX（PDAC手术切除后的标准辅助化疗方案）联用，在手术切除的与延迟复发相关的PDAC患者中诱导大量T细胞活性。

该个性化mRNA新抗原疫苗Autogene cevumeran（BNT122），由BioNTech与罗氏子公司基因泰克共同开发，目前针对黑色素瘤和结直肠癌的治疗处于2期临床试验阶段，针对实体瘤的临床试验（即该论文中的研究）即将进行2期临床试验。