1976年，circRNA（环状RNA）首次被发现，但当时被认为是细胞内mRNA剪接错误带来的副产物。2013年，Nature 期刊同期发表两篇circRNA研究论文，指出circRNA是一类具有调控作用的非编码RNA，通过作为miRNA的海绵（sponge）来调控其他基因表达。这让沉寂30多年的circRNA一鸣惊人，成为新一代明星分子，并陆续被发现在细胞分化、组织稳态、疾病发展，以及免疫代谢中发挥重要调节作用。
2018年7月，是circRNA发展史上的一个关键转折点，麻省理工学院（MIT）的 Daniel Anderson 等人在 Nature Communications 期刊发表论文，首次证实工程化circRNA可在真核细胞中稳定、高效表达蛋白，开创了外源circRNA在真核细胞中表达蛋白的新应用，也证明了circRNA是线性mRNA的有效替代品。
基于这项研究，Daniel Anderson 创立了世界首家利用circRNA开发新疗法的公司 ——Orna Therapeutics。
2020年，新冠大流行开始，Moderna、BioNTech公司开发的mRNA新冠疫苗大获成功，让全世界看到了mRNA技术的巨大潜力。
而circRNA作为一种环状RNA，相比线性的mRNA，其结构高度稳定，共价闭合环结构可以保护它免受外切酶介导的降解。在circRNA序列中引入IRES（核糖体进入位点）序列，能够让circRNA表达蛋白，且表达时间更长，这让circRNA成为mRNA技术的新选择。
Moderna 2.0
2021年2月，Orna Therapeutics 完成了8000万美元的首轮融资，这也正式掀开了circRNA领域的投资热潮，其中最受关注的无疑是含着金汤匙诞生的Laronde。
2021年5月，Laronde 以5000万美元的融资走出隐身模式，并在3个月后再次获得4.4亿美元融资，这也是迄今为止circRNA领域的最大规模的融资。
而孵化Laronde的风投机构，正是当初孵化Moderna的著名风投机构Flagship Pioneering，Laronde也因此被外界视为“Moderna 2.0”。
Laronde公司表示，其开发的Endless RNA（eRNA）技术，代表了一种全新的药物生产和疾病治疗方法，它可以通过编程在体内持续表达蛋白质，可以重复给药，并且可以通过简单的递送机制给药，从而产生高度可调控的蛋白质水平。eRNA带来的治疗可能性是巨大的，有望极大地改善全球人类健康。
核心项目涉嫌数据造假
然而，Laronde公司却在近期被爆出重大负面新闻，2023年6月12日，《波士顿环球报》和STAT发布一项联合调查报告，该报告指出，Laronde公司涉嫌临床前实验数据造假。
该报告指出，Laronde公司时任CEO Diego Miralles 曾于2022年2月向公司全体员工表示，内部调查发现公司正在进行的一些核心研究的数据分析和实验记录存在问题，并表示这一事件非常严重，公司需要从中吸取教训。
而这些问题设计的核心人员是 Catherine Cifuentes-Rojas 和 Jesper Gromada，前者是公司的临床前研究科学家，后者是公司首席科学家。
报告显示，2021年初，Catherine Cifuentes-Rojas 向 Jesper Gromada 和公司汇报了其实验进展，构建成circRNA（Laronde公司称之为eRNA）的GLP-1的mRNA能够在小鼠体内持续稳定表达GLP-1蛋白，无需使用脂质纳米颗粒（LNP）递送载体，而且不会产生免疫反应。众所周知，基于GLP-1的药物司美格鲁肽是目前已上市的效果最好的减肥药物，2022年全球销售额超过100亿美元。
然而，Laronde公司的其他研究人员对上述GLP-1实验数据表示怀疑，他们无法重复出 Catherine Cifuentes-Rojas 汇报的实验结果。
2021年8月，Laronde公司完成了4.4亿美元的巨额融资，而GLP-1的实验数据正是此轮融资的主要突破。融资完成后，Laronde公司将GLP-1项目推进到了灵长类动物实验。然而，实验结果显示，接受GLP-1 eRNA注射的猴子体内并没有能表达GLP-1蛋白。
此后，Catherine Cifuentes-Rojas 和 Jesper Gromada 从 Laronde 公司离职。
Laronde 公司也在上个月宣布了一系列新的高管任命，原CEO Pablo Cagnoni 卸任，公司董事长 John Mendlein 出任临时CEO，Trevor Hallam 被任命为首席科学官。
自创立以来，Laronde 公司一直在频繁更换CEO，成立之初，Avak Kahvejian 成为首任CEO，此后，Diego Miralles 出任CEO，2022年8月，John Mendlein 出任临时CEO，2022年11月，Pablo Cagnoni 出任CEO，2023年5月，John Mendlein 再次出任临时CEO。
Leronde公司回应
在《波士顿环球报》和STAT发布调查报告的当天，Laronde 公司发布了一项声明，声明内容如下：
随着我们进入可翻译的RNA疗法新时代，eRNA作为一类具有巨大前景的新型药物脱颖而出，为疫苗和治疗提供了一种可编程和通用的方式来表达人体内的蛋白质。我们在五年前开始了eRNA这一领域，Laronde的愿景是通过考察我们新发明的eRNA在许多初始应用领域的表现，建立一个多产品平台公司。我们认为这种方法充满了挑战和机遇，这取决于我们的科学的不同方面如何随着时间推移而发挥作用，而不是在特定年份或资助周期内一蹴而就。到目前为止，我们看到了eRNA在许多应用领域的潜力，包括传染病疫苗、癌症疫苗、分泌蛋白疗法（例如抗体和多肽）和细胞内蛋白疗法（例如治疗罕见病的酶）。随着时间的推移，我们会继续将eRNA平台扩展到其他应用领域。
作为我们构建平台和治疗管线战略的一部分，我们在过去的五年里研究了许多应用领域的多个候选技术，并将继续研究。我们过去一直没有对外宣布我们的主要研发项目，而是根据我们的科学发现，围绕资源分配做出决定。这种做法从一开始就是这样，它需要时间。在过去的几年里，我们将eRNA应用于治疗性多肽的表达和分泌，以及其他一些应用。例如，天然的野生型GLP-1是我们在2020年和2021年用于早期治疗性多肽的典型。但我们后来发现，不能依靠过去的GLP-1实验来进行治疗性多肽的应用，而且过去GLP-1实验的某些人已经不在Laronde公司了。这些实验不会影响我们其他平台应用的前景，包括疫苗。
在2022年初，我们决定将更少的资源分配给治疗性多肽研究，并将更多的精力集中在经过科学验证的其他领域，包括更易实现的疗法和疫苗应用。我们也还在继续研究不同版本的多肽，相对于其他机会，这些多肽在未来可能会更容易出成果。我们会一如既往的以高度严谨的科学标准来执行我们的愿景，如果不遵守这一标准，我们会果断采取相应行动。正如2022年我们与董事会和投资者沟通并采取适当措施处理过去的GLP-1研究。时任CEO Diego Miralles 于2022年离职，但他的离职与上述实验或数据问题无关，2022年的其他人事决定是Laronde公司的人力资源和领导团队共同决定的。我们的领导团队和创始团队坚定地相信Laronde平台和eRNA作为新型药物的承诺，我们将继续吸引高成就的人才加入我们的团队。我们也注意到，新的可翻译RNA形式的前景继续吸引着创业者和投资者。
在过去的一年里，我们继续以更大的范围推进我们的eRNA平台，并朝着重新定义可编程药物的目标取得了进展。我们对所取得的进展感到兴奋，因为我们已经释放了eRNA疗法作为一种具有广泛体内应用的新型治疗方法的前景。我们的目标是在未来两年内将不同的项目推进到临床阶段，并建立一个无与伦比的基于eRNA的高影响的治疗管线。
参考资料：
https://www.statnews.com/2023/06/12/laronde-data-integrity-issues-biotech/
https://d373nceimebd6d.cloudfront.net/documents/Laronde-Company-Statement_June-2023.pdf
