肺癌是我国每年新增患者和死亡人数均排在首位的恶性肿瘤，5年生存率仅为19.7%，大部分人确诊时即为中晚期，每年都有几百万人深受其害。
随着全世界首款肺癌靶向药物吉非替尼于2002年获批上市，肺癌的治疗由传统的手术联合放化疗，正式进入到了靶向免疫治疗时代。如今经历20多年的发展， 肺癌的免疫靶向赛道也在腥风血雨的内卷中不断前进着，在EGFR，ALK和ROS1等明星位点的后线药物选择不断优化的今天，更多极具研究潜力的少见突变位点理应得到更多的关注。
MET突变
MET突变即间质-上皮转化因子驱动基因，也可称作c-MET，在正常组织中主要用于维持细胞稳态并参与调控细胞凋亡；在肿瘤组织中，其过表达提示肿瘤的侵袭、转移和增殖，患者多进展迅速、化疗及免疫治疗不敏感，且预后不良。作为继KRAS、EGFR和ALK之后排名第四的突变，MET突变的发生率仅为3%-4%，但考虑到我国肺癌患者的庞大基数，在临床上任然存在大量治疗诉求未被满足的情况。
MET主要的突变类型表现为MET 14外显子的跳跃突变（MET ex14）、MET扩增（METamp）、MET融合（MET fusion）、MET酪氨酸激酶区域的错义突变（MET-tyrosine kinase domain, MET-TKD）和MET蛋白过度表达，这些情况不仅出现在初次诊断的原发突变上，亦可发生在EGFR-TKI治疗的获得性耐药后。
成药方面，目前以MET为靶点的主要为MET-TKI，包括克唑替尼、卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼和卡博替尼。其中关于赛沃替尼研究主要针对中国人群中肺肉瘤样癌的患者，目前已经获得的数据显示中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。目前，赛沃替尼已于今年3月被正式纳入最新的医保目录，获批治疗含铂化疗后进展或无法耐受标准含铂化疗的MET ex14跳变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。
今年3月，同样针对中国人群MET ex14跳变的GLORY研究也证实了口服TKI古美替尼的疗效和安全性，并且在脑转移患者中也取得了明显的获益，目前已经由NMPA获批上市，医保获批指日可待。
基于MET突变的特点，一直备受困扰的EGFR-TKI耐药问题能否通过联合MET-TKI得到解决，将随着更多实验数据的不断累积，在未来给出一个令人信服的答案。
KRAS突变
KRAS突变作为1982年第一个被发现的驱动基因突变，存在于多种实体瘤当中，而G12C作为KRAS突变的主要亚型，存在于14%的肺腺癌患者中。携带有该突变的NSCLC患者一旦发生化疗和免疫治疗耐药，后线选择十分有限，长久以来都处于靶向治疗无药可用的尴尬境地，生存期较无KRAS突变的肺癌患者相比明显缩短，预后极差。虽然并非罕见突变，但由于其与GTP位点极高的亲和力，药物很难与之结合，因此长久以来KRAS G12C都被定性为“不可成药靶点”。
对于KRAS G12C靶点的有效突破就发生在最近两年，2021年5月，FDA加速批准Sotorasib（索托拉西布，AMG510）上市，用于治疗既往至少接受过一种全身性治疗，携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者。
2022年12月，FDA以相同适应症批准了Adagrasib（阿达格拉西布，MRTX849），NCCN非小细胞肺癌指南也将二者列为携带KRAS G12C突变的二线治疗选择。在刚刚结束的ASCO 2023上，CodeBreaK 200的III期最新数据显示，索托拉西布相较于多西他赛化疗显示出了更加确切的生存获益，在17.7个月的中位随访时间中，mPFS为5.6个月vs4.2个月（RR 0.66，P=0.0017）。
安全性方面，治疗相关不良事件的对比：18（11%）vs34（23%），其中索托拉西布组主要表现为腹泻（n=20,12%）和转氨酶升高（ALT：n=13,8%；AST：n=9,5%），多西他赛组主要为中性粒细胞减少（n=13，9%），疲劳（n=9，6%）和粒细胞减少性发热（n=8，5%）。
EGFR exon20ins
EGFR exon20ins即EGFR20号外显子插入突变，是EGFR突变的第三大类型，在中国的所有NSCLC中约占2.3%，常见于不吸烟、亚裔、女性、腺癌患者。虽然EGFR一直以来都是NSCLC靶向治疗中的成熟靶点，但EGFR exon20ins一直被定义为难治性突变，传统一线治疗始终以铂类和伊立替康为基础的化疗为主，耐药后的后线靶向治疗选择匮乏，TKI抗性明显，临床治疗诉求始终无法被满足。
2021年9月17日，FDA批准Exkivity（Mobocertinib，莫博赛替尼）口服胶囊上市，用于含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。2023年1月12日，莫博赛替尼以相同的适应症获批国内上市，填补了这一领域20多年的空白。
另外一种EGFR和MET的双特异性抗体 Amivantamab-vmjw（埃万妥单抗）对携带EGFR20外显子突变、在含铂类化疗期间疾病进展的非小细胞肺癌（NSCLC）患者有效，并且耐受性良好。该药于2021年5月FDA获批上市，用于EGFR exon20ins的NSCLC成年患者的二线治疗。根据2023年ELCC大会上公布的CHRYSALIS试验数据显示，在中位随访 19.2 个月时，埃万妥单抗的PFS为 6.9 个月（95% CI, 5.6-8.8）， mOS为 23 个月（95% CI, 18.5-29.5）， 研究者评估显示，埃万妥单抗的ORR为37%（95% CI, 28%-46%），DOR为 12.5 个月（95% CI, 6.9-19.3）。而且无论患者先前接受了何种治疗，或对之前的含铂化疗反应如何，埃万妥单抗的疗效被证明是一致的。
今年的ASCO大会上，Sunvozertinib（舒沃替尼）治疗EGFR exon20ins的NSCLC疗效也获得了关键性临床数据。WU-KONG6作为一项针对中国肺癌人群的多中心II期研究，舒沃替尼对于至少接受过2线治疗以及发生脑转移的受试人群可以达到60.8%的客观缓解率，且不良事件多局限于1,2级，均为既往报道中所见。目前，针对该药物的III期临床试验已经在中国、美国和欧盟展开，未来获批上市指日可待。
BRAF V600E突变
BRAF V600E突变即BRAF体细胞错义突变，BRAF蛋白与KRAS蛋白处于同一信号通路，参与机体内细胞增值的调控，其中与肿瘤致病相关的突变主要为V600E。
最早发现于黑色素瘤患者中，也可发生在甲状腺癌、结直肠癌和NSCLC等多种实体瘤当中。突变发生后，BRAF蛋白处于持续激活状态，引发一系列的下游基因转录和蛋白表达，导致细胞的无限增殖和分裂。在NSCLC患者中，BRAF基因突变率在1.5%-5.5%，对于既往无吸烟史的病理诊断为腺癌或具有腺癌分化的患者，可以通过NGS，PCR，或免疫组化实现对BRAF V600E的检测。
治疗方面，目前我国唯一获批的方案为达拉非尼+曲美替尼，且已经正式纳入医保。最新研究显示，BRAF抑制剂康奈非尼联合MEK抑制剂比美替尼对于初治和经治BRAF V600E突变的NSCLC患者都表现出确切获益和客观的安全性，其中初治组的ORR为75%，经治组ORR为46%，主要不良反应表现为恶心（50%）、腹泻（43%）、疲劳（32%）和呕吐（29%）。并且与已经获批的达拉非尼和曲美替尼联合方案相比，发热患者的数量更少（56%vs22%）。
结语
NSCLC的少见突变虽然几率低，但在我国仍然有着庞大的患者基数，得益于靶向疗法和基因检测技术的发展，肺癌患者的生存和受益正向着光明美好的方向发展，随着更多临床数据的累积和医保政策的优化，肿瘤精准化治疗的道路一定会愈加宽广。
参考文献：
1. 非小细胞肺癌MET基因改变及治疗进展.李俭；陆舜.陆军军医大学学报2022（24）
2. Gong C, Xiong H, Qin K, Wang J, Cheng Y, Zhao J and Zhang J (2022) MET alterations in advanced pulmonary sarcomatoid carcinoma. Front. Oncol. 12:1017026. doi: 10.3389/fonc.2022.1017026
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4. Sunvozertinib for the treatment of NSCLC with EGFR Exon20 insertion mutations: The first pivotal study results.
5. Riely GJ, Smit EF, Ahn MJ, et al. Phase II, Open-Label Study of Encorafenib Plus Binimetinib in Patients With BRAFV600-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer [published online ahead of print, 2023 Jun 4]. J Clin Oncol. 2023; JCO2300774. doi:10.1200/JCO.23.00774.
