近年来，以CAR-T为代表的免疫疗法在癌症治疗中取得了巨大进步。但这些T细胞昼夜不停地寻找和杀伤癌细胞，会不可避免地让自己筋疲力竭，也就是所谓的T细胞耗竭（T cell exhaustion）。
T细胞耗竭的特征在于T细胞效应功能和自我更新能力的逐渐丧失，这会严重影响癌症免疫治疗的效果，阻碍了着细胞疗法的进一步发展。如果我们能理解为什么T细胞会发生耗竭，就可以开发出更具“弹性”的癌症细胞疗法。
2023年9月20日，美国索尔克研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion 的研究论文。
该研究发现，耗竭的CD8+T细胞高表达β1-肾上腺素受体（ADRB1）的表达，而交感神经产生的压力激素儿茶酚胺（去甲肾上腺素）会通过与ADRB1的结合，抑制CD8+T细胞的细胞因子的产生和增殖。耗竭的CD8+T细胞还会以ADRB1依赖的方式聚集在交感神经周围。
更重要的是，该研究显示，CD8+T细胞与交感神经压力激素之间的相互作用可以用β-受体阻滞剂（常用的降压药）来抑制，从而抑制CD8+T细胞的耗竭，增强其抗癌功能，改善免疫检查点抑制剂的抗癌效果。
该论文的通讯作者 Susan M. Kaech 教授表示，毫无疑问，免疫疗法已经彻底改变了癌症患者的治疗方法，但对许多患者来说，它是无效的。这项新研究发现了我们的神经系统可以抑制对抗癌症的免疫细胞的功能，这为思考如何使肿瘤中的杀伤性T细胞恢复活力开辟了全新的途径。
交感神经系统负责调节我们身体对压力（应激）的反应，也被称为战斗或逃跑反应。然而，我们对于神经系统如何调节对感染或癌症的免疫反应仍知之甚少。
在这项研究中，研究团队把重点放在支配我们器官的交感神经上，交感神经产生信使激素去甲肾上腺素，这也是一种压力激素（Stress Hormone）。研究团队在小鼠和人体组织样本中使用了多种癌症和慢性疾病模型来研究杀伤性T细胞何时以及如何受到交感神经的影响。
该研究发现，交感神经产生去甲肾上腺素，这种去甲肾上腺素通过一种叫做ADRB1的受体与杀伤性T细胞结合。耗竭的杀伤T细胞比正常的杀伤性T细胞表达更多的ADRB1受体，因此，更容易被交感神经释放的去甲肾上腺素所结合。
为了测试是否可以通过抑制这种结合来阻断杀伤T细胞的耗竭，研究团队测试了两种阻断去甲肾上腺素和ADRB1相互作用的方法，一种是完全去除ADRB1，另一种上用β-受体阻滞剂抑制ADRB1的功能，结果显示，这两种方式都能产生功能更强的杀伤T细胞，从而更好地摧毁癌细胞。
β-受体阻滞剂增强来免疫检查点抑制剂对耐药性胰腺癌的治疗效果
该研究还发现，耗竭的T细胞不仅能在远处被交感神经所调控，还会在交感神经周围聚集。ADRB1受体向T细胞提供了迁移到神经附近的关键指令，这反过来又抑制了T细胞的功能，使它们在对抗癌症方面变得更差。
该论文的第一作者 Anna-Maria Globig 博士表示，肿瘤的神经支配是肿瘤免疫学中尚未得到充分研究的领域。这项最新研究发现了神经有助于肿瘤中T细胞耗竭的过程，随着时间的推移，T细胞功能下降，在与肿瘤的斗争中变得不再强大，如果我们能解开神经如何抑制身体对癌症的免疫反应的细节，以及为什么耗竭的T细胞会向神经移动，我们就可以开始治疗这一过程。这项研究也提示我们，可以用β-受体阻滞剂来制造更有“弹性”的杀伤T细胞，从而抵抗T细胞耗竭，更好地对抗癌症。
总的来说，这项研究在小鼠模型和人类组织样本中发现了不同类型的癌症中杀伤性T细胞的耗竭和身体的交感应激反应（战斗或逃跑反应）之间的关系。揭示了通过阻断CD8+T细胞中的β-肾上腺素受体（ADRB1）信号，可以恢复T细胞的抗肿瘤功能。
由于β-受体阻滞剂已经在临床上得到了广泛使用，用于治疗高血压、心力衰竭等疾病，研究团队希望尽快在癌症患者身上实施这种新的抗癌方案。通过与临床医生合作，他们希望研究更多的人类癌症组织样本，以丰富这一发现，并提供β-受体阻滞剂在癌症治疗中的有效性的进一步证据。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06568-6
