导读：
内分泌治疗是雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者的一线治疗。然而，对内分泌治疗药物的主要和获得性耐药仍然是临床上的主要挑战。
近日，厦门大学刘文教授团队在《Advanced Science》上发表题为“Estrogen-Induced LncRNA, LINC02568, Promotes Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer Development and Drug Resistance Through Both In Trans and In Cis Mechanisms”的研究论文，研究结果揭示了LINC12在调节ER阳性乳腺癌ERα信号传导和pH稳态方面的双重机制，并表明靶向LINC104可能是临床上潜在的治疗途径。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202206663
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研究背景
乳腺癌的发病率和死亡率在全世界所有癌症类型中均居首位，对妇女的健康构成严重威胁。乳腺癌分为四种不同的临床相关分子亚型：管腔 A、管腔 B、HER2 富集和基底样。ER阳性（ER）乳腺癌（包括管腔A和B）占所有类型乳腺癌的70%以上。虽然一小部分乳腺癌是由癌基因或肿瘤抑制基因的可遗传突变引起的，但很大一部分乳腺癌是由于表观遗传机制改变而导致的癌细胞基因组重编程引起的。因此，通过剖析其中涉及的表观遗传机制来了解ER乳腺癌的发生和发展，从而找到关键的调节因子具有重要意义。
雌激素/ERα介导的信号传导的异常激活是ER乳腺癌的主要驱动因素之一。通过激活巨大基因的转录，ERα参与ER乳腺肿瘤细胞中各种功能的调节。内分泌治疗是急诊室乳腺患者的一线治疗。然而，对内分泌治疗的原发性和获得性耐药仍然是临床上的一大挑战。除了靶向ERα本身外，抑制雌激素信号通路中的关键调节因子也是一种有前途的ER乳腺癌治疗策略。先前的研究表明，大量的lncRNA可以被雌激素诱导。然而，这些lncRNA的表征，功能和机制尚未完全阐明。
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研究进展
在这项研究中，我们发现了雌激素诱导的lncRNA LINC02568，它在ER乳腺癌中具有临床相关性，并且对ER乳腺癌细胞的恶性表型和他莫昔芬耐药性具有功能重要性。我们的结果揭示了LINC02568和ERα之间的正反馈回路，该环路放大了ER乳腺癌中的雌激素信号传导，其中雌激素/ ERα激活LINC02568的表达，而LINC02568反过来通过ceRNA机制调节ERα的表达，以促进雌激素/ ERα介导的基因转录程序。
LINC02568在反式和顺式中通过双重机制促进ER乳腺癌发展和耐药性的拟议模型。雌激素/ERα诱导的LINC02568作为ceRNA对miR-1233-5p进行海绵，调节细胞胞质中ESR1的表达，进而促进ERα靶基因程序的激活。LINC02568还调节顺式中相邻的编码基因CA12以调节细胞pH值。LINC02568调节的ERα靶基因激活和细胞pH值都有助于ER乳腺癌的发展和耐药性。
细胞内（pHi）和细胞外pH值（pHe）之间的变化是肿瘤的标志。在大多数正常细胞中，pHe维持在微碱性状态（≥7.3），而pHi约为7.2。然而，由于乳酸产生和排泄的增加，pHe降低到6.5-7.1，而pHi在肿瘤细胞中变成微碱性（≥7.2），有利于肿瘤细胞的生长和转移。一些关键蛋白的表达改变被证明是肿瘤细胞pH变化的原因，包括Na / H交换剂1（NHE1），空泡H ATP酶（V-ATPases）和CAs。我们在这里证明CA12是CA蛋白家族的成员，对于维持pH稳态和促进ER乳腺癌细胞的恶性表型至关重要。
据报道，lncRNA可以在顺式中发挥作用，以调节其相邻编码基因的表达。LINC02568似乎通过其LINC02568的顺式调节作用在pH稳态维持中起重要作用。在乳腺肿瘤细胞中，LINC02568的高表达维持了CA12的高转录活性，从而维持了pH稳态。顺式作用lncRNA激活靶编码基因的机制可以由lncRNA转录本本身，lncRNA的转录，甚至是lncRNAs位点中的DNA元件产生。lncRNA最普遍的特征是采用R环（三链核酸结构，RNA与双链DNA杂交）的形式与DNA和蛋白质影响染色质的可及性，从而介导邻近的基因激活或沉默。这种调节机制的存在允许细胞核中低水平的lncRNA拷贝影响相邻基因的普遍表达，因为每个细胞仅存在两个DNA拷贝。鉴于LINC02568的敲低显著减弱了CA12的转录，以及细胞核中LINC02568的低水平，LINC02568是否通过形成R环来调节CA12值得进一步研究。值得注意的是，CA12也是ERα的靶基因之一。因此，LINC02568可能通过反式和顺式的双重机制调节CA12的表达。
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研究前景
LINC02568在调节雌激素/ERα介导的基因转录活化和pH稳态方面的功能重要性，以及ER乳腺癌的恶性行为，表明其作为治疗靶点具有巨大潜力。ASO药物被认为是一种非常有前途的RNA靶向干预，因为它们在体内显示出高效率和长期作用。特异性靶向LINC02568的ASO显著抑制ER乳腺肿瘤生长，与内分泌治疗药物如他莫昔芬和ICI的联合治疗表现出协同作用。更重要的是，由于ERα靶基因和CA12参与内分泌治疗耐药，靶向LINC02568和他莫昔芬的ASO联合使用可以恢复他莫昔芬耐药细胞对他莫昔芬的敏感性。因此，LINC02568可作为ER乳腺癌的潜在治疗靶点，靶向LINC02568的ASO可能为原发性和获得性内分泌治疗耐药的ER乳腺癌患者提供有希望的治疗选择。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202206663
