全球首款TIL疗法获批上市,细胞疗法迈入实体瘤时代

2017 年被称之为 CAR-T 疗法的商业化元年。

CAR-T 疗法破局者的出现,彻底点燃了细胞疗法赛道的热度。全球范围内,大批初创公司,带着梦想与资金入局。

虽然 CAR-T 疗法产业化和商业化以及技术瓶颈的存在,让很多企业满怀信心而来却带着遗憾离开。但细胞疗法的热度,注定不会就此消散。

如今,TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)疗法有望接力 CAR-T 疗法,成为新热点。

大家知道,即便被冠以抗癌神药之称,CAR-T 疗法并不完美。虽然给血液肿瘤带来了“治愈”希望,但在占比高达 90% 的实体瘤中,CAR-T 疗法暂时没有突破性的进展。

而 TIL 疗法,率先打破这一僵局。

2 月 16 日,Iovance 的 Lifileucel 获得 FDA 加速批准上市,用于治疗 PD-1 抗体治疗后进展的黑色素瘤。由此,Lifileucel 成为全球首款上市的 TIL 疗法。

这意味着,细胞疗法开始迈入实体瘤时代;同时也意味着,一场更激进的军备竞赛开始了。


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历时 40 年的突破

所谓肿瘤浸润淋巴细胞(TILs),指的是存在肿瘤微环境中具有异质性的淋巴细胞,包括 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、NK 细胞、巨噬细胞和髄源性抑制细胞等。

从机制来看,TILs 是免疫系统的前线战士,会被招募到肿瘤部位以对抗肿瘤。然而,数量稀少和活性降低等因素,限制了它们对抗肿瘤的能力。

因此,如何在体外制造具有抗肿瘤活性的 TILs,是该细胞疗法的关键。从流程来看,TILs 与 CAR-T 疗法类似:

可以简单概括为,通过收集肿瘤组织中自然存在的 TILs,将其活化并离体扩增,再将其重新注入到淋巴耗竭的患者体内,使其识别并清除患者体内肿瘤细胞。

而相比 CAR-T 疗法,由于来源的不同,TILs 细胞疗法对抗实体瘤有着极为显著的优势。

CAR-T 细胞由患者或供体来源的 T 细胞进行基因工程改造,这些 T 细胞通常只能识别肿瘤细胞表面的少量蛋白质,导致难以攻克实体瘤。

因为,虽然血癌中存在靶点异质性,但这些疾病通常表达单个标志物,比如 B 细胞标志物 CD19。由此,CAR-T 细胞有了用武之地。

然而,在实体瘤中,因为肿瘤相关抗原(TAA)的异质性以及浸润难题等因素导致,CAR-T 细胞难以攻克。

而 TILs 则来源于肿瘤组织,不仅具备识别来自细胞内或细胞外肿瘤蛋白的肿瘤靶点,并且还有浸润性强、安全性相对更优等优点。基于种种优势,以及攻克实体瘤的远大前景,TILs 疗法备受瞩目。

当然,从机制的逐步了解,再到实际应用是一个漫长的过程。虽然早在 1982 年,美国国家癌症研究所就认识到了 TIL,但医学界在持续了解 TME、免疫衰竭和免疫检查点的最新进展后,才为 TIL 治疗方案铺平了道路。

直到 2024 年,历时 40 年该疗法才真正成药。


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如何突破局限性

从临床数据来看,Iovance 的 lifileucel 的确不错。针对已经没有有效疗法的黑色素瘤患者,lifileucel 仍为其带来了生存希望:

支持该疗法上市的 C-144-01 临床数据显示,客观缓解率为 31%;在 18.6 个月的随访时,未达到中位缓解持续时间,但有 42% 的患者反应持续两年或更长时间。

当然,与任何开拓者一样,lifileucel 在产业化和商业化过程中仍有许多问题需要去解决的。

首先来看产业化方面。从产业化过程来看,TIL 疗法与 CAR-T 疗法一样,也是一个高度个性化的生产过程,需要针对每个不同的患者细胞进行扩增。这也导致,TIL 疗法的产业化周期较长。正常情况下,需要 6-8 周时间。Iovance 对产业化流程进行了改进,但仍然需要 22 天左右。对于患者来说,较长时间的等待并不利于治疗。因此,如何进一步加速产业化进程,是所以药企需要解决的问题。目前,Iovance 就在探索产业化 3.0 版本,希望将生产周期压缩到 16 天左右。

接着再来看商业化方面。大家知道,个性化的生产方式,注定了该疗法的成本不会太低。最终的体现是,定价高昂。

目前,Iovance 的 lifileucel 的定价达到 51.5 万美金。而这还并非 TIL 疗法的全部费用。因为,在治疗过程中,还需要加入 IL-2 起到更好的效果,这是单独收费的项目,大约为 5855 美金。也就是说,总的 TIL 疗法+ IL-2 的费用大约为 52 万美金,合人民币 374 万元左右。

定价高昂决定着,与 CAR-T 疗法一样,TIL 疗法的早期市场也是美国。虽然当前国内 TIL 疗法入局者较多,但参考 CAR-T 疗法的商业化现状,只有率先出海,才能获得商业化突破。

另外,如何让繁琐的治疗步骤简单化为患者带来更好的治疗体验,也是药企的必答题。

TIL 疗法的治疗过程,需要先从患者体内取出肿瘤样本;而在回输体外扩增后的 TIL 前,还需要清髓,即用大剂量化疗药物短暂抑制身体的免疫系统,以防回输后 TIL 被免疫系统清除。

整个过程费时费力。Iovance 的 lifileucel 整个治疗流程大约需要 30 天左右。这个过程中,需要专门的医疗机构、专门的医护人员进行操作。

所以,与 CAR-T 疗法一样,TIL 疗法也需要构建极为庞大、便利的治疗网络。这对于 biotech 的商业化开拓,无疑是一大挑战。目前,Iovance 在美国只是完成了 30 家医疗机构的覆盖。有限的前端医疗机构基础设施,势必将极大限制其商业化。

事实上,当前的 CAR-T 疗法已经面临着,治疗中心不够用这一现实考验。而如何解决基础设施等瓶颈,以更好的支持细胞疗法长远放量,需要所有入局者正视、共同解决。

而回到 TIL 疗法来说,未来商业化如何开展,同样是所有药企需要考虑的问题。


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未来需要给出的答案

长远来看,不管是商业化和产业化问题,随着时间的推移、技术的发展,或许都会得到妥当解决。不过,对于药企来说,参与这场攻克实体瘤的竞赛,还需要解决更多问题。

虽然 TIL 疗法被称为实体瘤克星,但实际上目前其真正展现出神奇疗效的适应症寥寥无几。当前,大部分研究局限在黑色素瘤等少数癌种。

因此,如何让 TIL 疗法成为更多实体瘤患者的新希望,是每一家药企需要解决的核心问题。就拿 Iovance 来说,其在非小细胞肺癌等更多适应症领域展开了探索。

这需要药企对该疗法了解更深、更透彻。例如,在胆管癌患者中,大量 TIL 未显示任何客观的临床反应,但富集到含有 95% 以上 ERBB2IP 突变反应性 CD4 T 细胞的 TIL,能够诱导肝和肺转移患者肿瘤的显著消退。

与此同时,联合疗法的探索,更是药企角逐未来的关键。目前来看,许多实体瘤患者在接受 TIL 治疗后并没有反应。但不同形式疗法的加入,包括常规化疗/放疗、细胞因子疗法、ICI、疫苗等,似乎能够起到 1+1 大于 2 的效果。

核心原因在于,联合使用可能是改善实体瘤中 TIL 浸润和功能的有效策略。这意味着,TIL 联合疗法可能会在减少肿瘤发展、改善患者临床状况和生存率以及降低不良反应方面,比 TIL 单药治疗更成功。

所以,探索更为有效的联合疗法,也是药企脱颖而出的密码。目前 Iovance 开展与 PD-1 等药物联合使用的策略。

总的来说,随着 Lifileucel 的上市,细胞疗法在实体瘤领域的站位继续向前。但 TIL 疗法,乃至细胞疗法在实体瘤领域的探索,仍然只是刚刚起步阶段。

如今,当更大的希望被点燃,也意味着更激进的投入开始了。国内药企必然不会缺席,包括沙砾生物、君赛生物、蓝马医疗、智瓴生物、百吉生物、华赛伯曼等药企,均在参与这场实体瘤的攻坚战。

未来,谁将脱颖而出呢?

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