近期，来自世界医学顶刊柳叶刀（THE LANCET）公布了CheckMate 914的3期临床结果，这项双盲、随机、3期试验比较了纳武利尤单抗联合伊匹单抗辅助治疗与安慰剂治疗肾切除术后局限性肾细胞癌患者的治疗效果，结果显示，与安慰剂相比，纳武利尤单抗联合伊匹单抗辅助治疗未能改善无病生存期。这预示着双免疫联合方案并不支持肾细胞癌的辅助治疗。那么，目前还有哪些方案适合肾癌术后局部复发的辅助治疗呢？今天，就来跟随小编回顾一下，免疫治疗新时代下肾癌的术后辅助治疗的那些进展。
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肾细胞癌目前的基本治疗模式
目前，对于局限性、非转移性(ⅰ~ⅲ期)肾细胞癌的标准治疗是部分或根治性肾切除术。虽然根治性手术切除肾脏可以治愈一部分局限性肾癌患者，但在手术切除的ⅱ~ⅲ期肾癌患者中，多达40%最终会复发，并且大多数会死于转移性肾癌。
对于肾细胞癌患者，能够提供持久疾病控制和长期生存获益的安全有效的辅助治疗方案很少。对细胞因子、放疗和基于疫苗的辅助治疗方案开展的研究未显示出获益，在这种情况下使用vegfr靶向治疗获得的结果也不一致。尽管舒尼替尼有明显的药物相关毒性作用，并且各试验的结果相互矛盾，但美国仍批准舒尼替尼辅助治疗用于高危肾细胞癌患者，原因是在S-TRAC试验中，舒尼替尼辅助治疗与安慰剂相比改善了无病生存期。
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肾癌术后辅助治疗的重要性
晚期和转移性肾癌术后易复发。术后维持治疗是降低复发风险的有效策略。抗vegf酪氨酸激酶抑制剂是转移性肾癌的标准治疗。然而，在晚期非转移性肾癌中，除1例以外的所有药物均未能预防转移的发生。另一方面，免疫疗法正被测试作为术后治疗，以防止疾病复发。帕博利珠单抗在预防复发方面显示出疗效，现在已被批准作为晚期肾癌的术后药物。
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CheckMate 914试验的失利
从2017年8月28日至2021年3月16日，816例患者被随机分组，分别接受纳武利尤单抗+伊匹单抗辅助治疗(405例患者)或安慰剂(411例患者)。816例患者中男性580例(71%)，女性236例(29%)。中位随访37.0个月(IQR 31.3 ~ 43.7)，纳武利尤单抗联合伊匹单抗组中位无病生存期未达到，而安慰剂组中位无病生存期为50.7个月(95% CI 48.1 ~不可估计)(风险比0.92,95% CI 0.71 ~ 1.19;p = 0·53)。在数据截止时，未达到计划的总生存期中期分析所需的事件数量，仅发生了61起事件(纳武利尤单抗+伊匹单抗组33起，安慰剂组28起)。纳武利尤单抗+伊匹单抗组404例患者中的155例(38%)和安慰剂组407例患者中的42例(10%)发生了3 ~ 5级不良事件。4例死亡归因于纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗，无死亡归因于安慰剂治疗。
在肾切除术后复发风险高的局限性肾细胞癌患者中，与安慰剂相比，纳武利尤单抗联合伊匹单抗辅助治疗未能改善无病生存期。本研究结果不支持该方案用于肾细胞癌的辅助治疗。
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如何识别复发风险高的患者？
肾癌术后辅助治疗最具挑战性的任务之一可能是识别复发风险增加的非转移性肾癌患者，这些患者可从辅助治疗中获益最大。肿瘤淋巴结转移(TNM)分期、肿瘤大小、肿瘤分级和坏死等多种因素曾被用于预测局限性肾癌的预后，但由于这些因素包含的变量较少，目前已被Leibovich系统和UCLA综合分期系统(UISS)所超越，它们能够分类和预测局限性肾癌的预后。UISS由2个病理参数和1个临床特征组成，即TNM分期、Fürhman核分级和美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分。通过将局限性肾癌患者分为三个风险组，该评分可预测5年生存率。低危患者的5年生存率为92%，而中危和高危患者的5年生存率分别为67%和44%，。另一方面，Leibovich系统考虑了肿瘤T和N状态、肿瘤大小、有无肿瘤坏死和核分级，有助于预测局限性透明细胞肾癌患者转移性疾病的进展风险。5年无转移生存率分为低危组、中危组和高危组，估计分别为97.1%、73.8%和31.2%。
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方案总比困难多
5.1 利用tki辅助治疗局部晚期肾癌
许多试验旨在研究抗血管生成TKIs作为转移性和复发性肾癌的一线治疗在局部晚期肾癌肾切除术后辅助治疗中的疗效。索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼和帕唑帕尼都因其在辅助治疗中的潜在应用而受到关注。
S-TRAC (NCT00375674)是一项随机、双盲、3期试验，在肾切除术后复发风险高的肾癌患者中评估了舒尼替尼与安慰剂作为辅助治疗的疗效。采用UISS系统评估肿瘤分期≥3期、区域淋巴结转移或两者同时存在时的复发风险。舒尼替尼组患者的中位DFS分别在6.8年和5.6年超过安慰剂组。然而，本试验的次要终点OS显示两组无差异，舒尼替尼组和安慰剂组分别报告了20.7%和20.9%的死亡。因此，FDA批准舒尼替尼用于肾切除术后复发风险高的患者的辅助治疗。
阿昔替尼是一种口服抗vegf TKI，已被批准用于晚期肾癌的二线治疗。同样，帕唑帕尼是一种口服抗vegf TKI，已被批准用于晚期肾癌患者的一线治疗。ATLAS (NCT01599754)是一项3期试验，在高危≥pT2和/或N+ RCC患者中比较了阿昔替尼辅助治疗与安慰剂的疗效。然而，由于两组的DFS无显著差异，因此在预先计划的期中分析时，本研究因无效而停止。
5.2 ICIs在局部晚期肾癌辅助治疗中的应用
免疫检查点阻断已经彻底改变了晚期肾细胞癌患者的一线治疗格局。由于在晚期疾病中的成功，人们对探索局部肾细胞癌患者的免疫治疗方案产生了浓厚兴趣，其目标是在根治性切除术后消除任何残留的、不可检测的显微镜下疾病。免疫检查点抑制剂在治疗停药后仍可保持疗效，并且可能根除微转移性疾病。因此，免疫检查点抑制剂对晚期疾病患者的疗效，以及它们为患者提供持久应答的能力，为在局限性疾病患者中评估免疫检查点阻断辅助治疗提供了很多依据。
ICIs单药治疗或与其他药物联合治疗晚期肾癌患者均有效。因此，检测其作为肾切除术后辅助治疗的疗效是有必要的。
KEYNOTE-564在复发风险高的透明细胞肾癌患者中评估了帕博利珠单抗辅助治疗的疗效。帕博利珠单抗组和安慰剂组均未达到中位DFS，然而，帕博利珠单抗辅助治疗组的复发或死亡风险比安慰剂组低32%，复发或死亡的HR为0.68 (95% CI: 0.53 ~ 0.87;P = 0.002)。在DFS方面，帕博利珠单抗的30个月随访数据仍较优，HR为0.63 (95% CI: 0.50 ~ 0.80)。由于本研究的结果，帕博利珠单抗现已被批准用于中/高危和高危复发风险RCC患者肾切除术后或肾切除术+转移灶切除术后的辅助治疗。
RAMPART (NCT03288532)是一项正在进行中的3期试验，该试验将评估辅助检查点抑制剂对切除术后复发风险高或中等的原发性肾癌患者的疗效。IMmotion 010 (NCT03024996)是一项3期试验，目的是在肾切除术后复发风险高的透明细胞或肉瘤样RCC患者中评估阿替利珠单抗辅助治疗的疗效和安全性(NCT03024996)。
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站在未来的角度
对于接受肾切除术的局部晚期肾癌患者，虽然抗vegf TKIs已被证明是无效的辅助治疗，但在这种情况下使用ici可能有益。事实上，ICIs作为tki治疗无效的局部晚期肾癌患者的新辅助治疗选择目前正在研究中。随着ICI辅助治疗试验的令人鼓舞的结果，ICI正陆续被批准作为局部晚期肾癌的一线辅助治疗选择。然而，必须回答一些关于它们的使用和益处的问题。开发一种明确的风险分类方法至关重要，以确定哪些患者最有可能从ICI辅助治疗中获益。此外，在转移性疾病复发的情况下，应确定的最佳治疗方案仍然是一个重要的问题，即是否应该保留ici用于转移性疾病，而不是局部晚期疾病。
