在探索杀伤T细胞如何产生增殖所需原材料的过程中，路德维希癌症研究中心的研究人员发现了免疫细胞代谢、基因表达调节、持久性和功能功效之间意想不到的联系，他们指出可以利用现有药物来改善癌症免疫治疗。
在现有的免疫疗法中，使用CAR-T细胞被证明对某些血癌非常有效，但仅对一半的患者有效。造成这种情况的一个主要原因是这些免疫细胞过早功能失调，这些免疫细胞在体外被人工修饰过。来自日内瓦大学(UNIGE)、洛桑大学(UNIL)、日内瓦大学医院(HUG)和沃大学医院(CHUV)的一个研究小组发现了如何延长CAR-T细胞的功能的方法：通过抑制一种非常特殊的代谢机制，研究小组成功地创造了具有增强免疫记忆的CAR-T细胞，能够更长时间地对抗肿瘤细胞。这些都是非常有希望的结果。
CD8+ T细胞参与了特殊代谢途径
由Ludwig Lausanne的Ping-Chih Ho，与洛桑大学的Mathias Wenes和Pedro Romero领导的科学团队，探索了在肿瘤的低氧环境中增殖的T细胞是如何产生柠檬酸盐的，柠檬酸盐是制造膜所必需的分子，而制造新细胞需要大量的柠檬酸盐。
问题是杀手(CD8+) T细胞——摧毁生病和被感染的细胞，是否使用了一种增殖癌细胞的技巧，即在类似的缺氧条件下，增殖癌细胞为了确保关键分子的稳定供应，它们通过一系列化学反应(包括还原性羧化)将氨基酸谷氨酰胺转移，以产生柠檬酸盐。
Ho说：“我们在这项研究中发现，CD8+ T细胞确实参与了这种代谢途径，而一种被广泛描述的代谢酶（即异柠檬酸脱氢酶）在这一过程中发挥着核心作用。但真正让我们感到惊讶的是，从基因或药理学上破坏这种酶并没有像我们预期的那样阻碍CD8+ T细胞的增殖或功能，这可能对癌症免疫治疗具有重要意义。相反，它导致它们的后代转化为记忆T细胞，这些T细胞比它们的前辈更有活力，寿命更长。”
研究人员在最新一期的《自然》杂志上进一步报道，在抑制异柠檬酸脱氢酶（IDH2）的药物存在下生长的小鼠和人类嵌合抗原受体（CAR）T细胞都具有记忆T细胞的所有关键特性。
研究人员对破坏IDH2活性如何影响T细胞的分析揭示了T细胞中代谢物的改变与其基因表达的表观遗传调控之间的联系，其中DNA的化学标记及其蛋白质包装动态改变染色体结构以确定基因的可用性。
“我们的研究表明，当IDH2被药物抑制时，细胞会采用替代的代谢途径来补偿，这自然改变了细胞中产生的代谢物的类型和数量，受这些变化影响的一些代谢物涉及调节表观遗传酶。这就是驱动CD8+ T细胞转化为记忆细胞的原因。”
具体来说，IDH2抑制会影响被称为TCA循环的核心代谢过程，迫使T细胞激活代偿代谢途径。这改变了细胞中代谢物的特征，提高了抑制表观遗传酶KDM5的分子水平，从而改变了染色体上关键表观遗传“标记”的沉积。结果，染色体以某种方式打开，使细胞的基因表达机制能够接触到定义记忆T细胞的基因，从而触发它们的转化。在缺乏IDH2抑制的情况下，这些基因被包裹起来，增强了最终耗尽的CD8+ T细胞。
癌细胞和免疫细胞的共同机制
在缺氧的情况下，癌细胞依靠一种非常特殊的生存机制：它们通过一种被称为“还原性羧化”的化学反应，代谢谷氨酰胺作为一种替代的能量来源。“免疫细胞和癌细胞具有相当相似的新陈代谢，这使它们能够非常迅速地增殖。我们确实在这里发现T细胞也使用这种机制，”该研究的第一作者Alison Jaccard解释说。
为了研究还原性羧化的作用，科学家们在白血病和多发性骨髓瘤(两种血癌)的小鼠模型中抑制了CAR-T细胞中的这一机制。Mathias Wenes总结道:“我们改良的CAR-T细胞正常繁殖，并没有失去攻击能力，这表明还原羧基化对它们来说不是必需的。”
他们还证明，这些CAR-T细胞——被设计成针对癌细胞上的特定标记物，在黑色素瘤、白血病和多发性骨髓瘤的小鼠模型中显示出增强的抗肿瘤活性。
“当CD8+ T细胞准备接受过继细胞转移治疗时，它们往往会相对衰竭，这意味着它们增殖的能力有限，激活后很快就会死亡，这导致它们的植入效率低下和癌症复发。但记忆T细胞会持续存在，并且在被它们的目标激活时可以一次又一次地增殖，这使它们成为CAR-T和其他过继细胞疗法的更好工具。”Jaccard说。
代谢和基因表达之间的相互作用
我们每个细胞中包含的DNA展开后，大约有两米长。为了适应微小的细胞核，它被浓缩在一种叫做组蛋白的蛋白质周围。为了使基因转录发生，特定的DNA区域需要通过修饰组蛋白来展开。当T细胞被激活时，组蛋白修饰发生，一方面浓缩DNA并阻止确保寿命的基因转录，另一方面打开并允许驱动其炎症和杀伤功能的基因转录。还原性羧化直接作用于代谢物的产生，这些代谢物是修饰组蛋白的小化学元素，影响DNA包装并阻止长寿基因的可及性。它的抑制作用维持了这些基因的打开，并促进它们转化为长期记忆的CAR-T。
这些发现表明，还原羧化对于CD8+ T细胞的增殖并不需要，因为它似乎对于快速生长的癌细胞是必需的。相反，代谢过程开启了基因表达程序，将免疫细胞锁定在一种终端效应状态——在这种状态下，它们保留了功能，但它们的寿命和增殖能力被削弱了。
Ho说，他的团队现在计划研究如何最好地破坏还原性羧化，为CAR-T和其他过继性T细胞疗法准备更好的细胞，并将药物抑制与基因编辑策略进行比较。他和他的同事们还将探索癌细胞是否适应劫持T细胞的代谢和表观遗传调节，将它们推向不那么持久的终端效应状态。
参考文献
Reductive carboxylation epigenetically instructs T cell differentiation
