在过去的十年里，肿瘤免疫疗法的蓬勃发展已经彻底改变了癌症治疗格局，为广大癌症患者带来了新的希望。其中，基于自然杀伤（NK）细胞的免疫疗法是目前免疫治疗研究的前沿。同种异体NK细胞的过继移植已显示出治疗复发或难治性白血病和淋巴瘤的巨大潜力，但还需要提高NK细胞存活和功能的来提高其临床疗效。
近日，明尼苏达大学和Gamida Cell公司的研究人员合作，在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Nicotinamide enhances natural killer cell function and yields remissions in patients with non-Hodgkin lymphoma 的研究论文。
该研究证实了在NK细胞的体外培养期间补充烟酰胺，可以上调淋巴细胞归巢分子CD26L，从而改善NK细胞的持久性和抗肿瘤功能。
研究团队进行了首次人体临床试验，以测试用IL-15和烟酰胺体外促扩增的NK细胞疗法（GDA-201）联合利妥昔单抗（一种靶向CD20的单克隆抗体）在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的治疗效果，结果显示，19例患者中有11例达到完全缓解。这提示在体外NK细胞培养期间补充烟酰胺治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL），值得进一步研究。
烟酰胺（nicotinamide，NAM），帮助我们的身体将食物转化为能量，是辅酶NAD+和NADH的化学组成部分，而辅酶NAD+和NADH在全身的氧化还原反应中至关重要，在这些反应中产生ATP，为细胞和代谢过程提供燃料。
之前的研究表明，过继移植后，CD34+造血祖细胞在烟酰胺的作用下可以更有效地扩增。然而，这一观察结果背后的机制尚不清楚。为了评估烟酰胺对人NK细胞的影响，研究团队首先分析了单独使用IL-15或IL-15联合烟酰胺培养的NK细胞的受体谱，结果显示，在IL-15和烟酰胺作用下，NK细胞表面的CD62L和CD44表达水平明显升高。
CD62L已经在T细胞中得到了广泛研究，其调节幼稚T细胞和中央记忆性T细胞进入淋巴结和病毒感染部位。而IL-15和烟酰胺可增加NK细胞表面CD62L的表达频率和密度。因此，研究团队将重点研究烟酰胺如何调节CD62L。
接下来，研究团队证明了在体外培养的NK细胞中，IL-15和烟酰胺能够稳定诱导L-选择素（也就是CD62L）的表达，而L-选择素是淋巴细胞黏附分子，对淋巴结归巢很重要。高水平的CD62L与FOXO1升高相关，而烟酰胺通过阻止蛋白酶体降解促进FOXO1的稳定性。与烟酰胺共培养的NK细胞表现出与葡萄糖流量增加和抗氧化应激相关的代谢变化，还显示出增强的细胞毒性和炎症细胞因子产生，并优先在异种过继移植中持续存在。
这些研究结果表明，IL-15和烟酰胺能够提高自然杀伤细胞的活性，以及它们在血液中的持久性。
接下来，研究团队开展了首个人体临床试验，在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）患者中，检测了用IL-15和烟酰胺体外促扩增的NK细胞疗法（GDA-201）联合利妥昔单抗（一种靶向CD20的单克隆抗体）的治疗效果。
这项1期临床试验结果显示，在19例晚期非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，GDA-201细胞疗法联合利妥昔单抗的耐受性良好，患者的总缓解率为74%。13例患者完全缓解，1例患者部分缓解。在血液、骨髓和肿瘤组织中，GDA-201细胞可持续14天，并保持良好的代谢特征。
这些研究结果表明，GDA-201的安全性和疗效支持其作为癌症疗法，值得进一步开发。据悉，一项更大规模的2期临床试验正在进行中，使用了冷冻保存的GDA-201细胞，旨在验证和扩展1期临床试验结果。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ade3341
