对于抗生素，很多人都不陌生。感冒、发烧、肚子痛......在遇到身体不适时，不少人第一个想到的“救星”便是「抗生素」。
抗生素本身是一类由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属等）在生活过程中产生的，同时具有杀灭或抑制细菌生长作用的化学物质或全化学合成物质。常见的包括：青霉菌产生的青霉素，灰色链丝菌产生的链霉素等等。
近几十年来，随着抗生素的不断发现和发展，由细菌感染导致的疾病发病率和死亡率大幅下降。毫不夸张的说，抗生素的发现，是微生物学史上最伟大的成就之一，也是现代医学最伟大的进步之一。
一直以来，抗生素以其高效的“抗细菌性感染”而闻名。但有意思的是，近日，来自英国索尔福德大学的研究人员发现，抗生素居然还有“延寿”的妙用！
对比多种化合物后，研究者发现，使用线粒体靶向的抗生素处理实验动物，比如多西环素或阿奇霉素或两者组合，能够有效延缓衰老并显著延长中位寿命。与之相反，维生素C非但不能延长寿命，可能还会提高ATP水平，甚至加速衰老。
https://doi.org/10.18632/aging.205229
衰老是一个持续的过程，生物体内几乎所有的细胞、组织和器官功能都会不可避免地衰退。不过，衰老的过程非常复杂，Cell上曾刊登过一篇Hallmarks of aging：An expanding universe的综述，首次创造性地提出了衰老的12个标志，其中之一便是“线粒体功能障碍”。
已有研究证实，线粒体与衰老之间存在直接的联系——在衰老过程中，线粒体功能失调与体内产生的活性氧（ROS）的增加有关，而ROS被认为是加速衰老的重要影响之一。更有意思的是，当线粒体翻译受到抑制时，能够有效降低呼吸作用，从而延长生物体的寿命。
为了探明多种化合物对延长寿命和改善健康的影响，研究者选择了秀丽隐杆线虫（C. elegans）作为动物模型。该生物的基因组与哺乳动物的高度同源，且寿命较短，很适合作为追踪生命阶段的生物模型，用于探究衰老过程的科学研究。
基于先前的研究，研究者首先测试了多西环素对衰老的影响。多西环素是一种小线粒体核糖体的抑制剂，在先前的研究中被证明，能够通过表型模拟线粒体核糖体蛋白S5（mrps-5）的抑制来延长蠕虫的寿命。
研究者选择了两种浓度的多西环素，13μM（6μg/ml）和130μM（60μg/ml）。与对照组相比，使用13μM和130μM多西环素治疗下的年轻蠕虫，寿命分别显著延长了72.8%和63.64%。
在多西环素处理后的13天，经过13μM处理后的秀丽隐杆线虫体内的衰老色素脂褐素的含量下降了50%左右，而130μM处理后下降了约90%。14天后，蠕虫咽部有节奏且持续的运动得到了增强，而秀丽隐杆线虫咽部的收缩能力与其寿命息息相关，可见多西环素诱导了蠕虫的长寿效应。
多西环素的延寿作用
下一个出场的是另一种常见的抗生素：阿奇霉素。阿奇霉素属于大环内酯类抗生素，主要作用于大线粒体核糖体，生活中常用于治疗敏感菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎、急性支气管等等。
结果显示，在使用25μM和50μM的阿奇霉素处理秀丽隐杆线虫后，其寿命比对照组分别显著延长了50%和17%。
进一步的脂褐素定性分析评估显示，小剂量的阿奇霉素使得蠕虫的脂褐素积累减少了约10%，而大剂量处理下则使得脂褐素含量下降了60%。
由此可见，阿奇霉素同样有着延寿效果，但不如多西环素来得更强烈。
阿奇霉素的延寿效果
最近的研究中发现，低浓度的多西环素（1μM）和阿奇霉素（1μM）与维生素C（250μM）联用，能够有效地靶向并抑制乳腺癌干细胞（BCSCs）的增殖。基于上述发现，研究者“脑洞大开”——三药联用是否同样具有延寿和抗衰的作用呢？
于是，研究者将秀丽隐杆线虫分为四组：1）对照组；2）使用1μM多西环素+1μM阿奇霉素联合处理；3）使用250μM维生素C处理；4）三药联用，即1μM多西环素+1μM阿奇霉素+250μM维生素C处理。
有意思的是，仅有第二组蠕虫的存活率明显提高，即1μM多西环素+1μM阿奇霉素联用，使生物体的寿命延长了27%；但在单用维生素C和三药联用的组没出现延寿作用。
多组对比下的延寿情况
不仅如此，单纯的250μM维生素C处理下，秀丽隐杆线虫甚至出现了“折寿”的情况！在治疗后的8天，该组蠕虫体内的脂褐素含量竟增加了约18%；14天后，它们的身体移动速度和咽部抽吸速度都有所降低；而到了19天后，有些蠕虫直接死亡。
相反，在双重和三重药物治疗下，蠕虫体内脂褐素的积累百分比降低了40%左右；在治疗后的19天，1μM多西环素+1μM阿奇霉素联用下，蠕虫仍保持着相对较高的咽部抽吸速度，身体运动也依然正常。
事实上，想要揭示多西环素和阿奇霉素背后的“延寿秘密”，还得考虑生物体体内的ATP水平。
CellTiter-Glo分析显示，与对照组相比，双药联用（1μM多西环素+1μM阿奇霉素）或三药联合（1μM多西环素+1μM阿奇霉素+250μM维生素C）处理下，秀丽隐杆线虫体内的ATP水平显著降低了50%。相反，单用抗氧化剂维生素C处理，则会导致产生的ATP显著增加2.5倍及以上。
简单来说，作为线粒体抑制剂，多西环素和阿奇霉素这两种抗生素有效地降低了蠕虫体内的ATP水平，反映了细胞代谢活性的降低，这也解释了两药或三药联用发挥抗肿瘤作用的潜在机制。但相比于两药，三药联用虽然表现出一定的抗衰老作用，但无法真正实现寿命的延长。
看来，维生素C真不必多吃，千万别“聪明反被聪明误”！
不同处理方式下ATP的产生情况
研究者总结道：抗生素多西环素和阿奇霉素作为线粒体抑制剂，能够有效延长秀丽隐杆线虫动物模型的寿命，促进更健康的身体状态，或为探索人类抗衰策略铺路。
当然，该研究并非鼓励大家多多服用抗生素！抗生素的滥用已成为全球范围内的严重公共卫生问题之一，2022年全球约130万人的死亡与抗生素耐药性有关，因此合理的运用才能更好地保护现有抗生素继续发挥作用。
参考资料：
Bonuccelli G, Brooks DR, Shepherd S, Sotgia F, Lisanti MP, . Antibiotics that target mitochondria extend lifespan in C. elegans. Aging (Albany NY). 2023 Nov 9; 15:11764-11781 . https://doi.org/10.18632/aging.205229
