衰老是一种自然过程，随着时间的流逝，万事万物都会走向衰败，这似乎是无法更改的自然规律。近年来，随着全球老龄化浪潮的加速，世界各国纷纷掀起了一股抗衰老研究的热潮，各种抗衰老药物和疗法也相继被发掘，许多富豪也纷纷投资抗衰老研究。
2020年10月，亿万富翁 Yuri Milner 在他位于美国加州洛斯阿尔托斯山的豪宅中举行了一次为期两天的科学会议，这次会议邀请了大批科学家参加，会议的主题是：如何使用生物技术让人更年轻。这次会议的直接结果是，诞生了一家名为 Altos Labs 的抗衰老公司。
2022年1月，Altos Labs 携30亿美元巨额融资走出隐身模式，这也是生命科学领域有史以来规模最大的一笔融资。投资人包括亚马逊创始人、世界首富贝索斯，以及脸书早期投资人 Yuri Milner 等人。该公司创始团队阵容强大，科学家团队同样耀眼，5位诺奖得主作为高级科学顾问或董事会成员加入，还有多位抗衰老领域顶尖学者加盟。
Altos Labs 公司的长期计划是通过生物重编程技术是细胞重新恢复活力，进而扩展到动物乃至人类，最终实现逆转衰老、延长人类寿命的理想。
但该公司也表示，短期目标并不包括盈利，目前将致力于在科学上取得突破，通过破解细胞再生的奥秘，来逆转导致伤害和残疾的疾病和衰老过程，以创造一种全新的医学方法，安全有效地重编程细胞，为未来医学开辟新的前景。
今天我们通过 Altos Labs 公司发表的一系列论文来了解这家抗衰老公司成立三年来取得的突破和进展。
全面绘制哺乳动物DNA甲基化网络
2023年8月11日，Altos Labs 的研究人员联合仅200位学者在 Science 期刊发表了题为：DNA methylation networks underlying mammalian traits 的研究论文。
比较表观基因组学是一个新兴领域，将表观遗传特征与系统发育关系相结合，以阐明物种特征，例如最大寿命。该研究使用靶向高度保守胞嘧啶的甲基化阵列平台，从348个哺乳动物物种中生成胞嘧啶DNA甲基化谱。这些结果表明，DNA甲基化受到进化压力和选择的影响，这些数据为进化生物学、发育生物学和衰老等不同领域提供了丰富的信息来源。
该研究使用348个哺乳动物物种的DNA甲基化谱（n=15456），构建了与传统系统发育树有显著相似性的系统表观遗传树。使用所有样本的无监督聚类，确定了55个不同的胞嘧啶模块，其中30个与最大寿命、成年体重、年龄、性别和人类死亡风险等特征相关。最大寿命与HOXL亚类同源盒基因和发育过程中的甲基化水平相关，并可能受到多能转录因子的调节。一些模块的甲基化状态对热量限制、生长激素受体的敲除、高脂饮食的消耗和山中因子的表达等干扰做出反应。
这项研究揭示了基因组和表观基因组的相互交织的进化，介导了不同哺乳动物物种的生物学特征和特征。
建立人类健康与损伤肾脏高分辨率细胞图谱
2023年7月19日，Altos Labs 的研究人员联合圣路易斯华盛顿大学、加州大学圣地亚哥分校、印度安娜大学安娜堡分校等机构在 Nature 期刊发表了题为：An atlas of healthy and injured cell states and niches in the human kidney 的研究论文。
该研究建立了迄今为止规模最大的人类肾脏单细胞图谱，获得了迄今为止最全面的人类肾脏单细胞数据，建立了第一个人类肾脏的多维单细胞参考图谱。
该研究通过采用基于微滴的单细胞和单细胞核转录组学方法，对超过40万个细胞/细胞核进行分析，涵盖了健康供体、慢性进展肾脏疾病（CKD）和急性肾损伤（AKI）样本，通过整合人类生物分子图谱计划、肾脏精准医学项目以及人类细胞图谱，共描述了51种主要的细胞类型，其中包括罕见的和以前未描述的细胞亚群。多组学方法提供了详细的转录组谱、调控因子和跨越整个肾脏的空间定位。并识别出了与肾脏功能变化后基因表达和基因调节改变的模块，为临床医生以及研究者提供了肾脏生理病理学提供了全面的资源。
压力导致的衰老，可以在休养后恢复
2023年4月21日，Altos Labs 的研究人员联合哈佛医学院和杜克大学医学院在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Biological age is increased by stress and restored upon recovery 的研究论文。
这项研究表明，生物学年龄是“流动的”，可以在两个方向上都表现出快速变化（生物学年龄的增加或减少），人类和小鼠的生物学年龄（Biological Age）在各种形式的压力下会迅速增长，而从压力中恢复过来后，这种增长会逆转。根据多个独立的表观遗传衰老时钟评估，这些逆转发生在相对较短的几天或几个月的时间内。
之前有研究暗示了生物学年龄短期波动的可能性，但这种变化是否可逆仍未被有效探索。更关键的是，这种变化的触发因素仍然未知。而这项研究发现了生物学年龄的波动和可塑性，挑战了长期以来生物学年龄在生命历程中只会单向增长的概念。
证实DNA甲基化在哺乳动物中的跨代遗传
2023年2月7日，Altos Labs 的研究人员联合索尔克研究所，在 Cell 期刊发表了题为：Transgenerational inheritance of acquired epigenetic signatures at CpG islands in mice 的研究论文。
哺乳动物的跨代表观遗传仍然是一个有争议的话题。在这项研究中，研究团队证明了启动子相关CpG岛（CGI）的DNA甲基化可以从小鼠父母传给他们的后代。
研究团队产构建了DNA甲基化编辑的小鼠胚胎干细胞（ESC），其中两个代谢相关基因的CGI——锚蛋白重复域26和低密度脂蛋白受体，被特异性甲基化和沉默。通过微注射甲基化ESC产生的DNA甲基化编辑小鼠表现出异常的代谢表型。目标CGI的获得性甲基化和表型特征在多个代中得到维持和传递。可遗传的CGI甲基化在父母原始生殖细胞（精子和卵子的前体细胞）中受到重编程，随后在下一代的受精卵着床后阶段重新建立。
这些发现为证明哺乳动物的跨代表观遗传提供了具体的一步，这可能对我们对进化生物学的理解以及非遗传性人类疾病的病因学、诊断和预防带来影响。
去除衰老细胞有助于抗衰老
2022年12月21日，Altos Labs 的研究人员联合西班牙、中国、日本、美国和卢森堡的国际研究团队在 Nature 期刊发表了题为：Senescence atlas reveals an aged-like inflamed niche that blunts muscle regeneration 的研究论文。
该研究提出了一种从小鼠身上分离衰老细胞的方法，并证明这些衰老细胞会引起炎症，甚至在幼年小鼠身上也会阻止骨骼肌再生。这项研究进一步证实了去除衰老细胞有助于对抗衰老的观点。
这项研究显示，衰老细胞会在人类和动物的一生中引发炎症并阻碍组织再生，并且与衰老的骨骼肌中发现的许多有害变化有关。此外，研究团队在衰老细胞中观察到的基因表达变化也表明衰老引起的变化可能是由衰老细胞驱动的。
因此，消除衰老细胞或减少其分泌的炎症因子可以产生有益的结果。随着衰老细胞在人类肌肉中积累，就像在小鼠中一样，这些发现为终生改善肌肉修复开辟了潜在途径，并对肌肉疾病的再生医学具有重要意义。
线粒体形态对肌肉干细胞功能及衰老的影响
2022年8月22日，Altos Labs 的研究人员联合西班牙庞培法布拉大学等机构在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Mitochondrial dynamics maintain muscle stem cell regenerative competence throughout adult life by regulating metabolism and mitophagy 的研究论文。
骨骼肌再生依赖于常驻静止干细胞（卫星细胞）的正确扩增，但这一过程随着年龄的增长而变得效率低下。这项研究证明了线粒体动力学对于卫星细胞的成功再生能力至关重要。
由于衰老或遗传损伤导致的卫星细胞中线粒体分裂的丧失，解除了线粒体电子传递链（ETC）的调节，导致氧化磷酸化（OXPHOS）代谢和线粒体自噬效率低下，氧化应激增加。这种状态导致了肌肉再生失败，这是由卫星细胞增殖减少和功能丧失引起的。通过重建线粒体动力学（通过激活线粒体分裂或防止线粒体融合）、OXPHOS或线粒体自噬，可以在分裂受损或衰老的卫星细胞中恢复再生功能。
因此，线粒体形态和物理网络通过调节代谢和蛋白质稳定性控制干细胞再生功能。由于线粒体分裂在老年人的卫星细胞中发生得较少，这些发现对肌肉减少症的再生治疗具有启示意义。
ASO治疗早衰症
2022年8月10日，Altos Labs 的研究人员联合索尔克研究所和沙特阿卜杜拉国王科技大学在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：LINE-1 RNA causes heterochromatin erosion and is a target for amelioration of senescent phenotypes in progeroid syndromes 的研究论文。
该研究突出了LINE-1 RNA在早衰症异染色质稳态中的作用，并确定了ASO是一种早衰症潜在疗法，还有望用于开发延长人类健康寿命的新方法。
该研究表明，人类基因组中广泛存在的反转录转座子LINE-1转录的RNA（LINE-1 RNA）会在早衰症患者细胞中积累，抑制组蛋白-赖氨酸 N-甲基转移酶 SUV39H1 的活性，从而导致异染色质丢失和衰老表型。使用反义寡核苷酸（ASO）去除 LINE-1 RNA 可恢复异染色质表观遗传标记，并降低人类细胞和 Hutchinson-Gilford 早衰综合征小鼠模型中衰老相关基因的表达，并延长早衰综合征小鼠模型寿命。
这项发现为早衰综合征及其治疗方法提供了新的见解，同时也强调了 LINE-1 RNA 在正常衰老中的重要性。
2022年4月26日，Altos Labs 的研究人员联合索尔克研究所等机构在 Cell Reports 期刊发表了题为：In vivo partial cellular reprogramming enhances liver plasticity and regeneration 的研究论文。
哺乳动物无法像鱼类、蜥蜴、蝾螈那样有效地再生器官。但在这项研究中，研究团队通过在小鼠肝脏中瞬时诱导山中因子表达，对肝脏细胞进行 iPS 重编程，将肝脏细胞重置为更年轻的状态，从而加速肝脏组织再生，促进受损肝脏组织修复。
这项研究在修复受损肝脏细胞方面取得了长足进步，有望在将来拓展到更换整个肝脏器官，并有望开发出针对感染、癌症、遗传性肝病及非酒精性脂肪肝炎等疾病的新疗法。
2006年，京都大学山中伸弥教授在 Cell 期刊发表论文，发现将 Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc 这四种转录因子通过病毒载体导入成熟体细胞后，可将体细胞转化为诱导多能干细胞（iPSC）。山中伸弥因此获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖，这四种转录因子也被称为“山中因子”。
在使用山中因子进行转化后，成熟的细胞的表观遗传标记也会被重置为更年轻时的模式，因此，科学家们尝试使用这种方法进行逆转衰老研究。
在这项研究中，研究团队在小鼠肝脏中测试了山中因子的功效。为了防止山中因子长期过度表达可能带来的细胞过度生长和癌变风险，研究团队使用了瞬时山中因子诱导方案，小鼠只接受一天的短时间治疗。然后，研究团队通过定期采集样本并密切监测肝脏细胞的后续分裂和活动。监测结果显示，即使在九个月后（这已达到实验小鼠寿命的三分之一），仍没有一只老鼠有肿瘤。山中因子是一把双刃剑，既可以增强受损组织的细胞再生，也可能有潜在致癌风险。但这项研究显示，瞬时诱导方案效果良好，且没有观察到致癌等潜在副作用。
体内部分重编程可安全逆转衰老
2022年3月8日，Altos Labs 的研究人员联合索尔克研究所在 Nature Aging 期刊发表了题为：In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging in mice 的研究论文。
该研究通过短时间表达重编程因子（Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc）对衰老小鼠进行体内重编程，恢复了衰老细胞的年轻表观遗传特征，并延长了早衰小鼠模型寿命。更重要的是，该研究还证实了长期重编程在延缓衰老方面优于短期重编程，且没有安全性问题。
通过短时间表达重编程因子进行部分重编程，可以恢复衰老细胞的年轻表观遗传特征，并延长过早衰老小鼠模型的寿命。然而，长期部分重编程在生理衰老的野生型小鼠中的作用尚不清楚。
在这项研究中，研究团队在生理衰老过程中进行了各种长期部分重编程方案，包括不同的起始时间。长期部分重编程在不同组织（肾脏和皮肤）和生物体水平上产生了年轻化作用，治疗时间决定了有益效果的程度。这种年轻化作用与表观遗传钟的逆转以及代谢和转录组学变化有关，包括参与炎症、衰老和应激反应途径的基因表达减少。
总的来说，这项研究表明，可以设计出安全有效的部分重编程方案来预防与年龄相关的生理变化，较长期的部分重编程方案在延缓衰老表型方面比短期重编程更有效。
关于 Altos Labs
2022年1月底，Altos Labs 携30亿美元巨额融资走出隐身模式，这也是生命科学领域有史以来规模最大的一笔融资。该公司计划使用生物重编程技术，在细胞、动物，乃至人体上逆转衰老、延长寿命。
除了巨额融资，Altos Labs 的阵容可谓超级强大，制药巨头葛兰素史克（GSK）前首席科学家兼研发总裁 Hal Barron 出任 Altos Labs 的CEO；美国国家癌症研究所前所长、著名细胞治疗公司 Juno Therapeutics 和癌症早筛公司 GRAIL 的创始人 Rick Klausner 出任首席科学家；Juno Therapeutics 和 GRAIL 原 CEO Hans Bishop 出任总裁；世界顶尖科研机构索尔克研究所教授、细胞衰老和组织、器官再生领域著名学者 Juan Carlos Izpisua Belmont任创始科学家。
Altos Labs 的科学家阵容同样耀眼，目前已经有四位诺贝尔奖得主加入，分别是1975年诺贝尔生理学或医学奖得主 David Baltimore 教授（因发现逆转录酶而获奖）、2012年诺贝尔生理学或医学奖得主山中伸弥教授（因iPS技术获奖）、2018年诺贝尔化学奖得主 Frances Arnold 教授（因酶的定向进化研究而获奖）、2020年诺贝尔化学奖得主 Jennifer Doudna 教授（因CRISPR-Cas9基因编辑技术而获奖）。
该公司在旧金山湾区、圣地亚哥、英国剑桥分别设立科学研究所，还成立了医学研究所。旧金山湾区科学研究所所长为 Peter Walter 教授，他是细胞未折叠蛋白反应的权威专家，曾获2014年拉斯克奖和2018年科学突破奖，也是诺贝尔奖的热门人选。圣地亚哥科学研究所所长为 Steve Horvath 教授，他是加州大学洛杉矶分校教授、首个表观遗传时钟发明人、多项人体抗衰老临床试验领导者。
这一新成立的公司之所以迅速吸引了数十位著名学者加入，一方面是每年100万美元以上的高额薪酬外加股权，一方面是承诺科学家们可以在细胞衰老和逆转衰老领域进行无拘无束的研究，而不必担心经费问题。
Altos Labs 的长期计划是通过生物重编程技术是细胞重新恢复活力，进而扩展到动物乃至人类，最终实现延长人类寿命的理想。让细胞重新恢复活力在目前来说并非不可实现，而延长人类寿命、逆转衰老还很遥远。
但 Altos Labs 也表示，公司短期目标并不包括盈利，目前将致力于在科学上取得突破。通过破解细胞再生的奥秘，来逆转导致伤害和残疾的疾病和衰老过程，以创造一种全新的医学方法，安全有效地重编程细胞，为未来医学开辟新的前景。
