在肿瘤防治领域，液体活检越来越多地进入了临床医生的视野，正在悄然改变着临床实践。而对于企业而言，谁掌握了独有的先进技术，谁就有可能成为“黑马”。美国斯坦福大学四位科学家于2020年创立的Foresight Diagnosticsg公司就成为了一匹新晋“黑马”，这皆因其手握斯坦福大学的微小残留病灶（MRD）检测专利技术。
近日，Foresight Diagnosticsg公司宣布再次获得 5880万美元融资，而就在约两年前，其已经完成了1250万美元的首轮融资。据介绍，Foresight的检测分析系统基于斯坦福大学开发并获得其许可的专有MRD技术——PhasED-Seq（阶段性变异富集及检测测序）。研究显示，PhasED-Seq具有超高的精准度，比现有的液体活检技术的精准度高出100倍以上 ，可以检测到浓度低于百万分之一水平的ctDNA。
Foresight Diagnosticsg公司屡次获得巨额融资的背后，足以投资界对MRD检测赛道的持续关注。那么，MRD检测赛道为何这么火？国内的发展情况又如何呢？
MRD检测技术：
MRD，即可测量的残留疾病（Measurable Residual Disease）, 也称为最小残留病灶（minimal residual disease），已经成为另一个血液肿瘤领域最常见的三字母缩写。MRD，是指白血病/淋巴瘤/骨髓瘤患者经治疗缓解后，体内仍残留少量癌细胞的状态，最终可能会引起疾病复发。
MRD检测逐渐成为判断疗效和预后的预测指标之一。MRD检测可以识别出传统方法可能检测不到的少量恶性细胞。
传统检测方法，比如免疫组化或免疫荧光，检测恶性细胞的敏感度大约为100个细胞中能检测到1个细胞（1%）。与传统检测方法相比，NGS（next-generation sequencing，二代测序）或NGF（ next-generation flow cytometry，二代流式），可以显著提高MRD检测的敏感性。NGS和NGF检测MRD恶性细胞的敏感度低至10^-5（0.001%或10万分之一的恶性细胞），甚至10^-6（0.0001%或100万分之一）。
MRD检测特异度高，符合精准医疗检测需求，未来行业发展空间广阔，但作为新型检测技术，目前MRD检测市场仍处于发展初期，其在药物假期判断、肿瘤信息分析、疗效监测等方面仍处于探索阶段。
近年来，随着技术进步，MRD检测技术开始向实体瘤领域扩展，相关临床数据越来越丰富。目前来看，基于实体瘤的MRD检测技术分为Tumor-informed assays（肿瘤知情分析）、Tumor-uninformed assays（肿瘤不知情分析）两大类。
1）Tumor-informed assays（肿瘤知情分析）
也可以称为Tumor-Bespoke assays，即先对原发肿瘤组织进行测序以鉴定患者的特异基因组变异图谱，然后定制多重PCR-NGS MRD panel（或固定panel，如WGS）进行个性化的ctDNA检测分析。
2）Tumor-uninformed assays（肿瘤不知情分析）
也可以称为Tumor-agnostic assays或Tumor-naïve assays，即无需原发肿瘤组织，仅依赖于一组预先选定引物/探针设计的与癌症类型相关的固定panel进行ctDNA检测分析，常在检测ctDNA突变的同时，辅以ctDNA甲基化或片段组学等多组学方法。
实体肿瘤ctDNA-MRD检测的两种技术流派对比
国内MRD检测赛道现状：
随着医学技术进步，实体瘤MRD检测市场关注度不断提升，行业内布局企业也逐渐增加，包括Tumor-uninformed assays技术路径的企业：至本医疗、燃石医学、华大基因、慧渡医疗等；Tumor-informed assays技术路径的企业：鹍远生物、世和基因、臻和科技、桐树基因等。
Tumor-informed assays技术路径企业：
● 至本医疗
至本医疗于2016年成立，是一家以领先测序技术为基础、以真实世界大数据为驱动的肿瘤精准医疗公司。在MRD领域，公司自主研发的MRD动态监测产品至美OriMIRACLE S™于2021年 6月上市。至美 OriMIRACLE S：多癌种MRD检测产品，设计思路是优先肿瘤组织WES测序（其中，578基因外显子及部分基因内含子区域探针增强设计，保证用药指导），然后筛选数十个位点定制多重PCR-NGS MRD panel进行个性化的ctDNA检测分析。测序深度100,000X。
● 燃石医学
燃石医学于2014年成立，专注于为肿瘤精准医疗提供最具临床价值的二代基因测序(NGS)。公司主营业务为基于NGS的肿瘤患病人群检测以及癌症早检，目前正在开辟MRD相关业务。2022年发布了基于tumor-informed的个体化定制MRD检测产品朗微 （brPROPHETTM）。朗微（brPROPHET）：多癌种MRD检测产品，设计思路是优先肿瘤组织WES测序（其中，部分基因外显子及21基因内含子区域探针增强设计，保证用药指导），然后筛选50个位点定制多重PCR-NGS MRD panel进行个性化的ctDNA检测分析。测序深度100,000X。目前正同步开发Tumor-agnostic assays策略的MRD产品Pharos（ctDNA突变+ctDNA甲基化）。
● 华大基因
华大基因在与国外第一家发布商业化ctDNA-MRD产品的Natera公司达成两年的战略合作后，与其签订了技术引进协议，在2021年6月联合发布了Signatera MRD检测产品华见微®。华见微 （引进Signatera MRD检测技术）：多癌种MRD检测产品，设计思路是优先肿瘤组织WES测序（ 无增强区域设计），然后筛选16个位点定制多重PCR-NGS MRD panel进行个性化的ctDNA检测分析。测序深度100,000X。
● 慧渡医疗
慧渡医疗于2016年成立，是一家研究肿瘤分子机制的医疗科技公司，致力于开发用于癌症诊断和监测的基因检测方法及生物信息学算法，采用ctDNA+ctRNA联合活检技术。在MRD领域，公司开发的PredicineBEACON产品以组织、血液或尿液样本通过使用PredicineWES+ 检测全外显子组ctDNA变异建立基线，同时能够个性化追踪包括基因融合在内的50个特定突变，检测500个以临床应用价值为导向的突变位点，针对不同患者提供特异性、个性化定制MRD检测方案。
Tumor-uninformed assays技术路径企业：
● 鹍远生物
鹍远生物一直以攻克癌症早期筛查与诊断为目标，公司基于分子诊断技术开发了一系列肿瘤和遗传疾病的检测解决方案。其自主研发的结直肠癌多基因甲基化检测技术ColonAiQ，设计思路是全基因组水平筛选出1000多个CRC高度相关的ctDNA甲基化靶点，然后细筛几十个表现非常好的ctDNA甲基化靶点，最终用多重PCR方法定位表现非常突出的6个ctDNA甲基化靶点进行检测。
● 世和基因
世和基因是一家致力于癌症个体化医疗诊断的生物技术公司,产品有高通量(NGS)全景癌症基因检测、视网膜母细胞瘤检测等。其开发的单癌种固定化MRD检测产品（不同癌种基因数不一样），设计思路是针 对不同癌种中国人群数据（结合TCGA等数据）预先设计单癌种热点变异的固定化 MRD panel，并直接进行血液ctDNA检测，MRD分析的时候会参考基线肿瘤组织 检测（NGS大panel检测）出的突变情况进行判定（非完全Tumor-agnostic assays 策略）。测序深度30,000X。
● 臻和科技
臻和科技是一家以科技创新为核心、专注于肿瘤精准分子诊断的高科技企业。其全流程ctDNA检测技术，囊括了cfTNA抽提、富集及PRIDE-cfDNA建库技术等核心技术包。其开发的多癌种固定化MRD检测产品），设计思路是针对既往基因组学数据开发固定化MRD panel（600基因），并直接进行血液ctDNA检测，MRD分析的时候可能会参考基线肿瘤组织检测出的突变情况进行判定（如果有组织检测情况下）。测序深度50,000X。
● 桐树基因
桐树基因是一家以科技创新为核心、专注于肿瘤精准分子诊断的高科技企业。其全流程ctDNA检测技术，囊括了cfTNA抽提、富集及PRIDE-cfDNA建库技术等核心技术包。其开发的多癌种固定化MRD检测产品（固定600基因），设计思路是针对既往基因组学数据开发固定化MRD panel（600基因），并直接进行血液ctDNA检测，MRD分析的时候可能会参考基线肿瘤组织检测出的突变情况进行判定（如果有组织检测情况下）。测序深度30,000X~50,000X。
目前，国内的基因检测行业仍然还处在竞争早期，尤其是聚集在实体瘤领域。而MRD动态监测产品因其针对的患者从新发拓展到了存量患者，更大的人群和市场规模无疑为国内各类基因服务企业打开了竞争的另一扇大门。随着国内MRD检测赛道逐渐成熟，出现竞争白热化现象同样不可避免。但高质量产品始终是市场的稀缺资源，提早布局商业化并拥有自主先进研发技术，将成为企业的制胜之道。
