今日，默沙东（MSD）公司宣布，将斥资高达6.1亿美元收购Caraway Therapeutics公司，拓展神经退行性疾病新药研发管线。Caraway Therapeutics公司早在2021年就获得艾伯维（AbbVie）的青睐，与其达成2.67亿美元的帕金森病研发合作协议。这家新锐攻克神经退行性疾病的策略有何不同？
Caraway Therapeutics公司聚焦于在多种神经退行性疾病和罕见疾病中出现的有毒细胞成分，它们包括受损的细胞器，蛋白聚集体和聚集的脂质。有效清除这些有毒成分是细胞维持健康必需的功能。而损害清除过程的基因突变与多种神经退行性疾病和罕见病相关。包括阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩侧索硬化（ALS）等等。
Caraway公司的策略是利用遗传学数据和独特的生物学理解，发现激活细胞内降解和再循环机制的小分子化合物，加快毒性产物和失常细胞成分的清除。该公司的研发管线中包括多款针对溶酶体相关靶点的小分子化合物。
▲Caraway公司的研发管线（图片来源：Caraway Therapeutics公司官网）
其中，TRPML1是主要表达在溶酶体中的钾离子通道，它的正常功能是调控和维持溶酶体的离子组成。激活TRPML1不但增强多种溶酶体蛋白酶的活性，还可以增强葡萄糖脑苷脂酶（glucocerbrosidase，GBA）的表达和活性。而编码GBA的基因发生突变是导致帕金森病发生的最显著遗传风险因子之一。目前，Caraway公司正在开发靶向TRPML1的小分子调节剂，用于治疗GBA相关帕金森病和其它神经退行性疾病。
▲TRPML1调节剂治疗GBA相关帕金森病的潜在作用机制（图片来源：Caraway Therapeutics公司官网）
编码TMEM175的基因的失活性突变会提高帕金森病发病率，而激活性变异则降低疾病风险。以往体外和动物研究已经证明TMEM175功能受损导致溶酶体pH值不稳定，关键溶酶体蛋白酶的活性下降，以及让细胞更容易被α突触核蛋白损伤。Caraway公司已经发现多款可迅速和可逆性增强TMEM175活性的调节剂，在细胞模型中增强溶酶体的功能。
降解神经退行性疾病中的治病蛋白已经成为靶向蛋白降解领域的重要未来研发方向之一。靶向蛋白降解领域明星公司Arvinas的联合创始人之一，耶鲁大学的Craig M. Crews教授和合作伙伴联合曾在Nature Reviews Drug Discovery上发表深度综述，指出靶向蛋白降解的关键性特征之一是能够降解因为没有活性位点而不被传统小分子抑制剂靶向的蛋白。这一特征让在多种神经退行性疾病中积累的蛋白（比如Tau蛋白，α突触核蛋白，亨廷顿蛋白突变体）成为潜在靶点。
虽然目前有PROTAC、LYTAC、分子胶等多种新治疗模式，但是靶向溶酶体靶点的小分子药物在达到降解有毒蛋白目标的同时，可能具有口服利用度高，容易生产等潜在优势。
默沙东的新闻稿指出，Caraway公司用小分子调节溶酶体的研发策略提供了攻克神经退行性疾病的新机制，默沙东期待利用其研发能力，为具有未竟需求的患者开发改变疾病进程的疗法。
