研究人员注意到，T细胞在攻击肿瘤时，激活了一群中性粒细胞，这反过来又杀死了T细胞无法清除的肿瘤细胞。
威尔康奈尔医学院领导的团队近日惊人地发现，中性粒细胞在清除实体瘤方面具有不为人知的作用。他们于3月30日在《Cell》杂志上发表了这一成果。
研究人员在分析黑色素瘤的T细胞免疫疗法时，发现许多肿瘤细胞即使缺乏T细胞靶向的抗原也能被摧毁。他们注意到，T细胞在攻击肿瘤时，激活了一群中性粒细胞，这反过来又杀死了T细胞无法清除的肿瘤细胞。这一发现也许会带来新的免疫疗法。
共同资深作者、威尔康奈尔医学院的药理学教授Taha Merghoub表示：“我们倾向于认为先天免疫细胞充其量是帮助刺激T细胞对肿瘤的初始反应。此外，许多研究表明，中性粒细胞支持肿瘤进展，不过在这项研究中，我们发现它们在消除肿瘤方面发挥了关键作用，否则这些肿瘤将会逃避T细胞疗法。”
威尔康奈尔医学的医学教授 Jedd Wolchok 认为：“这项工作清楚地表明，基于单细胞技术的使用，‘中性粒细胞’这个术语需要更加具体。在过去，这个笼统的术语指的是一群被认为对控制肿瘤没有帮助的细胞。我们现在知道，这些细胞中的一部分对于优化T细胞疗法至关重要。”
癌症免疫疗法在过去十年间彻底改变了癌症治疗，它们利用免疫细胞来攻击恶性细胞或者增强其能力。对于某些病例，这些疗法基本上治愈了晚期癌症患者。然而，对于大多数癌症，免疫疗法只对少数患者有效。总的来说，关于免疫疗法的作用机理以及如何提高其疗效，研究人员仍有很多需要了解的地方。
在这项研究中，研究人员分析了一种实验性的增强型免疫疗法，其中包括一种促进T细胞活性和增殖的药物，以及经过改造后能够识别黑色素瘤相关抗原的T细胞。
肿瘤有时会停止表达特定的肿瘤抗原来逃避免疫疗法，这些不表达抗原的肿瘤细胞被称为“逃逸变体”。然而，研究人员发现，在标准小鼠模型中，他们的增强型T细胞疗法能够清除黑色素瘤，即使大部分的黑色素瘤细胞缺乏目标抗原Trp1。
他们在分析后确定，T细胞对表达Trp1的黑色素瘤细胞的初始抗肿瘤活性触发了中性粒细胞的二次肿瘤杀伤反应。这些白细胞被认为是感染和伤口的第一响应者。作为古老的先天免疫系统的成员之一，它们不像T细胞那样靶向特定的抗原。
研究人员最终得出结论，T细胞免疫疗法所召唤的中性粒细胞确实杀死了剩余的不表达Trp1的黑色素瘤细胞——在部分程度上是通过分泌高活性分子NO来实现的。
之后他们发现，抗肿瘤的中性粒细胞存在一种特征性的基因表达模式。在一个广泛使用的黑色素瘤患者数据库中，这种基因表达“特征”在活检肿瘤样本中存在越多，患者的预后就越好。
这些结果特别令人惊讶，因为之前的研究表明，肿瘤周围的中性粒细胞通常是肿瘤的盟友——肿瘤拉拢它们来帮助其生存和扩散，它们在一定程度上抑制了抗肿瘤免疫的其他元件。
无论如何，最新的研究结果表明，在包含改造T细胞和T细胞增强剂的免疫疗法中，中性粒细胞可以发挥重要的抗肿瘤作用——事实上，它们在清除逃逸的变异肿瘤细胞方面起着重要作用，否则肿瘤将会继续存活。
威尔康奈尔医学院药理学研究助理教授Daniel Hirschhorn表示：“基于T细胞的传统疗法已经成功地治疗了癌症，但它们对异质性肿瘤的效果并不好，这种肿瘤带有免疫系统看不见的抗原逃逸变体。令人难以置信的是，经过T细胞教育的中性粒细胞可以清除这些‘看不见的’肿瘤细胞。这一发现强调了动员免疫系统的多个武器来抗击癌症是多么重要。”
研究人员正在继续研究这些抗肿瘤的中性粒细胞，以确定如何更好地诱导和指导它们——自身作为抗癌斗士，或者作为其他免疫疗法的增强剂。
“我还希望我们能够找到一种方法，在肿瘤活检中测定这些抗肿瘤的中性粒细胞，从而帮助我们为患者选择最好的治疗方法，”Merghoub博士说。
参考文献
T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants
