结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全世界范围内发病率第三的癌症，每年新增发病人数近200万（仅次于乳腺癌和肺癌），每年导致的死亡人数接近100万（仅次于肺癌）。大约每25个人就有1人会在其一生中患上结直肠癌。更重要的是，近30年来，50岁以下的年轻人群中结直肠癌的发病率一直在上升。
癌症相关成纤维细胞（CAF）是结直肠癌肿瘤微环境中最丰富的细胞类型之一，高CAF丰度与患者总生存率更低相关，并影响患者靶向治疗和放疗的反应。但不幸的是，CAF如何以患者特异性方式调节癌细胞对治疗反应，目前尚不清楚。
2023年12月7日，伦敦大学学院（UCL）的 Christopher Tape 团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上同期发表了两篇研究论文，研究团队使用肿瘤类器官和单细胞分析技术，揭示了为什么化疗会对结直肠癌变得不那么有效——健康细胞会推动癌细胞生长得更慢，这些生长缓慢的癌细胞更可能对化疗产生耐药性。这两项研究也提示我们，在患者开始化疗之前找到促使癌细胞进入快速生长状态的方法，可能能够让癌症治疗更加有效。
在第一项研究中，研究团队使用单细胞测序分析技术测量了来自小鼠的1107个肿瘤类器官对基因和环境变化的反应。分析结果显示，结直肠癌细胞可以以两种主要状态存在——快速生长或缓慢生长，而健康细胞可以将这些癌细胞推向缓慢生长状态。由于化疗药物靶向的是快速生长的癌细胞，这些缓慢生长的癌细胞就更有可能对治疗产生耐药性。
论文通讯作者 Christopher Tape 教授表示，最近有研究表明，肿瘤中含有更多健康细胞（包括参与伤口愈合的成纤维细胞）的结直肠患者，通常预后较差。直到这项研究我们才知道为什么会出现这种情况。这项研究表明，由于化疗靶向的是快速生长的癌细胞，因此被健康细胞所减缓生长的癌细胞不再对化疗敏感。
Christopher Tape 教授
在第二项研究中，研究团队尝试在人类细胞中证实第一项研究中的发现，他们使用了来自结直肠癌患者肿瘤组织来源的超过2500个肿瘤类器官。
结果显示，结直肠癌患者年龄和肿瘤携带的特定基因突变等因素并不影响癌症对化疗的反应。实际上关键因素是癌症的生长速度。至关重要的是，健康的成纤维细胞可以在一些患者中减缓癌症的生长，完全保护了癌症免受化疗的杀伤。
这篇论文的第一作者 Maria Ramos Zapatero 博士表示，我们在这些结直肠癌中观察到的缓慢生长状态非常不寻常，通常只在胎儿发育或肠组织损伤后才会出现。健康组织中存在成纤维细胞似乎刺激癌细胞进入防御状态，保护了它们免受化疗的影响。这种情况发生得非常快，通常在几个小时内，因此很容易理解为什么化疗会失败，因为癌细胞受到了化疗带来的损伤，但它们并没有死亡。
第二篇论文的共同通讯作者 Smita Krishnaswamy 教授表示，近年来，有很多研究致力于在单细胞水平上了解癌细胞和周围环境中发生的事情。但以前的技术限制导致我们只能一次分析少量不同的场景。当你处理成千上万的变量时，这是成了一个问题，包括具有不同基因突变的癌细胞、不同的治疗方法以及肿瘤和周围细胞之间的复杂相互作用。而质谱分析工作流程和我们开发的新计算方法TRELLIS，创建了一种嵌入细胞计数样本的方式，可以计算整个样本之间的距离，使我们能够绘制不同治疗和培养条件下不同癌症的全景图。这些技术进步使我们能够看到大局，并帮助解释为什么一些癌症对治疗不那么敏感。
最后，论文通讯作者 Christopher Tape 教授总结道，通过理解驱动这种变化的分子过程，我们可能能够开发出阻止癌细胞和健康细胞之间交流的方法，以使肿瘤回到快速生长状态，从而使癌症对化疗敏感（即使在健康细胞存在的情况下）。我认为我们现在有一个巨大的机会来改善结直肠癌患者的治疗效果。
论文链接：
1. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.004
2. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.005
