几十年来，科学家们揭示了我们的细胞用来防止正常细胞癌变的许多策略。现在，弗雷德·哈钦森癌症中心的科学家们发现了一种全新的，而且是违反直觉的“紧急刹车”机制，即使在促癌基因开启的情况下，膀胱细胞也可以利用它来避免肿瘤的发生。在4月20日发表在《癌细胞》杂志上的一项研究中，研究小组还操纵了这种刹车，阻止了小鼠体内人类膀胱肿瘤的生长，这表明新发现的分子“安全装置”可能成为未来膀胱癌治疗的靶标。
Andrew Hsieh医学博士说，“我们认为我们所定义的是一种新的肿瘤抑制机制，研究还表明，在膀胱癌的临床前模型中，我们可以重新安装这种紧急刹车。”
Hsieh实验室的博士后研究员Sujata Jana博士发现，膀胱细胞中一种叫做ARID1A的关键肿瘤抑制基因发生突变，会使一系列致癌基因上升。与此同时，突变的细胞降低了一种将这些基因的信使RNA转化为致癌蛋白质所需的分子的含量，使其能够无限制地生长和生存。
Jana和Hsieh将新发现的紧急刹车称为“转录-翻译冲突（transcriptional-translational conflict，生物通注）”，因为这一种对立力量在：可能导致癌症的基因转录增加，而其蛋白质翻译却减少。缺少ARID1A的肿瘤已经克服了这种冲突，但科学家们表明，恢复ARID1A的遗传或药理学策略可以显著减缓肿瘤的生长。
并不是所有的膀胱肿瘤都失去了ARID1A的活性，但研究结果表明，ARID1A突变的肿瘤会出现一种对蛋白质合成的减少独特靶向性的敏感度。“如果这一发现适用于其他癌症，它将帮助我们更好地了解如何靶向翻译装置，随着更多的翻译抑制剂的出现，这将是非常重要的，我们对癌症的遗传理解将变得非常扎实。”
晚期膀胱癌需要更好的治疗方案
晚期疾病患者的有效治疗选择较少，对其肿瘤的了解也较少。Hsieh与华盛顿大学的同事一起创建了“Fred Hutch/UW bladder cancer rapid autopsy program”项目，希望了解这一差异。参与该项目的慷慨患者捐赠了转移性膀胱肿瘤组织，以帮助研究人员更好地了解和瞄准这种致命疾病。
一个意想不到的结果背后隐藏的意义
Hsieh说，2014年加入Fred Hutch时，我们对膀胱癌如何发展的了解甚至更为有限。他决定开始一项新的研究，帮助科学家扩大对这种疾病的了解。在调查可能导致膀胱癌的突变时，Hsieh注意到ARID1A是最常见的突变基因之一，这表明它通常以某种方式抑制肿瘤的形成。在健康细胞中，ARID1A通过改变DNA包装及其分子修饰来帮助调节基因的开启和关闭。
Jana接受了挑战，想要找出ARID1A是如何抑制膀胱肿瘤的，以及为什么阻断其活性的突变有助于促进肿瘤的发生。但是，当她删除膀胱内壁细胞中的ARID1A时，即使在400天后，小鼠也没有产生肿瘤——尽管它们也增加了一套促生长基因。
当Jana考虑到在膀胱细胞中缺失ARID1A的另一个意想不到的发现时，这些发现开始有了意义：RNA翻译(或蛋白质合成)在这些细胞中下降，而不是上升。
“肿瘤抑制因子长期以来被认为是翻译的负面调节因子，细胞需要大量新的蛋白质来生长、存活并产生更多的癌细胞。我们的想法是，癌症的发生需要更多的翻译，所以人们认为肿瘤抑制状态是翻译减少的一种，这就是该领域多年来的研究方式。”
Jana说，意想不到的结果并不是负面的发现，它们是线索:“感觉我们在用一种我们不知道的语言与细胞交流。当我们得到一个曲线球时，我们试图弄清楚，‘它是什么意思?’”
她和Hsieh意识到，要破译新的细胞语言，他们需要抛开关于肿瘤抑制因子如何工作的先入为主的观念。他们意识到，在缺乏ARID1A的细胞中激活的促癌基因就像一堆干柴，等待着火柴。只要细胞让火柴：RNA翻译保持在无法接触的位置，那么肿瘤就不会被点燃。Jana和Hsieh发现了一个二级安全舱口，只有当主安全阀ARID1A失效时才会触发。
通过结合药理学方法和转基因小鼠，Jana能够勾勒出ARID1A缺失与蛋白质合成减少之间复杂的分子相互作用。ARID1A的缺失最终会减慢蛋白质制造机器沿着RNA转录物移动的速度，并减少新蛋白质的产出。
“这很了不起，”Hsieh说。转录-翻译冲突将染色质重塑与跨编码序列的翻译速度联系起来。
克服障碍为肿瘤扫清了道路
Jana使用各种方法来证实翻译-转录冲突抑制肿瘤的形成。值得注意的是，她发现香烟烟雾中有一种促进膀胱癌的化合物，叫做BBN (N-butyl-N-(4-hydroxybutyl）)，可以提高被ARID1A缺失阻断的蛋白质机器成分的水平，并增加蛋白质的产量。
这表明BBN可以帮助细胞克服转录-翻译冲突带来的障碍。研究表明在删除ARID1A之前给小鼠注射BBN，平衡了翻译，释放了潜伏在没有ARID1A的基因中的致癌潜力。与保留ARID1A基因的小鼠相比，BBN治疗的缺乏ARID1A基因的小鼠肿瘤生长和进展更快。
Jana发现，来自人类的膀胱肿瘤似乎也克服了这种冲突。ARID1A水平低的肿瘤更有可能产生更高的蛋白质——这表明，就像小鼠中BBN引起的肿瘤一样，这些肿瘤已经进化出了克服转录-翻译冲突的策略。膀胱肿瘤中的ARID1A突变不会单独出现;它们通常伴随着调节RNA翻译的基因的变化。
Hsieh说，“因为癌症是如此聪明，它设计出了解决转录-翻译冲突的方法，它们发现，‘好吧，如果我先提高翻译水平，那么整个问题就解决了。’”
新的治疗
但是，如果科学家能让这种“冲突”再次成为膀胱肿瘤的问题呢?Hsieh和Jana看到了重新安装紧急刹车的机会。
Jana使用了一种叫做高三尖杉酯碱（Homoharringtonine）的化合物，简称HHT，它可以阻止RNA的翻译。HHT的一种临床版本，被称为omacetaxine mepesuccinate，已经被联邦药物管理局批准用于治疗慢性髓性白血病。Jana使用BBN诱导的肿瘤组织创建了三维碟状肿瘤模型。HHT减缓了缺少ARID1A的类器官的生长，但浓度并没有阻止具有正常ARID1A的类器官的生长。她在取自人类肿瘤的膀胱癌细胞中也看到了类似的结果。
Jana随后转向患者来源的异种移植(PDXs)膀胱癌模型。在ARID1A水平较低的PDX模型中，HHT使肿瘤生长降低59%，在ARID1A水平中等的PDX模型中，HHT使肿瘤生长降低36%，但在ARID1A水平较高的PDX系中，HHT对肿瘤生长没有影响。
更多的生物学研究，临床应用
“这项工作表明，在转录和翻译之间存在着一种动态的相互作用，这种相互作用实际上是功能性的，我们认为，这是我们将发现的许多例子中的第一个。”Hsieh说。
他说，ARID1A似乎在其他地方起到肿瘤抑制作用，但尚不清楚卵巢和肝脏等组织是否也依赖转录-翻译冲突作为紧急刹车。Hsieh的团队正在开发技术，更深入地研究这种现象以及翻译速度在癌症中的潜在重要性。
“这篇论文确实扩展了我们对基本癌症生物学的理解，但它也提供了一个潜在的治疗窗口：我们如何利用[ARID1A]的这种基因组改变作为治疗晚期疾病患者的立足点，”Hsieh说。
参考文献
Transcriptional-translational conflict is a barrier to cellular transformation and cancer progression
