Cancer Cell:即使促癌基因开启,一种全新机制也能抑制肿瘤发生

几十年来,科学家们揭示了我们的细胞用来防止正常细胞癌变的许多策略。现在,弗雷德·哈钦森癌症中心的科学家们发现了一种全新的,而且是违反直觉的“紧急刹车”机制,即使在促癌基因开启的情况下,膀胱细胞也可以利用它来避免肿瘤的发生。在4月20日发表在《癌细胞》杂志上的一项研究中,研究小组还操纵了这种刹车,阻止了小鼠体内人类膀胱肿瘤的生长,这表明新发现的分子“安全装置”可能成为未来膀胱癌治疗的靶标。

Andrew Hsieh医学博士说,“我们认为我们所定义的是一种新的肿瘤抑制机制,研究还表明,在膀胱癌的临床前模型中,我们可以重新安装这种紧急刹车。”

Hsieh实验室的博士后研究员Sujata Jana博士发现,膀胱细胞中一种叫做ARID1A的关键肿瘤抑制基因发生突变,会使一系列致癌基因上升。与此同时,突变的细胞降低了一种将这些基因的信使RNA转化为致癌蛋白质所需的分子的含量,使其能够无限制地生长和生存。

Jana和Hsieh将新发现的紧急刹车称为“转录-翻译冲突(transcriptional-translational conflict,生物通注)”,因为这一种对立力量在:可能导致癌症的基因转录增加,而其蛋白质翻译却减少。缺少ARID1A的肿瘤已经克服了这种冲突,但科学家们表明,恢复ARID1A的遗传或药理学策略可以显著减缓肿瘤的生长。

并不是所有的膀胱肿瘤都失去了ARID1A的活性,但研究结果表明,ARID1A突变的肿瘤会出现一种对蛋白质合成的减少独特靶向性的敏感度。“如果这一发现适用于其他癌症,它将帮助我们更好地了解如何靶向翻译装置,随着更多的翻译抑制剂的出现,这将是非常重要的,我们对癌症的遗传理解将变得非常扎实。”


晚期膀胱癌需要更好的治疗方案

晚期疾病患者的有效治疗选择较少,对其肿瘤的了解也较少。Hsieh与华盛顿大学的同事一起创建了“Fred Hutch/UW bladder cancer rapid autopsy program”项目,希望了解这一差异。参与该项目的慷慨患者捐赠了转移性膀胱肿瘤组织,以帮助研究人员更好地了解和瞄准这种致命疾病。


一个意想不到的结果背后隐藏的意义

Hsieh说,2014年加入Fred Hutch时,我们对膀胱癌如何发展的了解甚至更为有限。他决定开始一项新的研究,帮助科学家扩大对这种疾病的了解。在调查可能导致膀胱癌的突变时,Hsieh注意到ARID1A是最常见的突变基因之一,这表明它通常以某种方式抑制肿瘤的形成。在健康细胞中,ARID1A通过改变DNA包装及其分子修饰来帮助调节基因的开启和关闭。

Jana接受了挑战,想要找出ARID1A是如何抑制膀胱肿瘤的,以及为什么阻断其活性的突变有助于促进肿瘤的发生。但是,当她删除膀胱内壁细胞中的ARID1A时,即使在400天后,小鼠也没有产生肿瘤——尽管它们也增加了一套促生长基因。

当Jana考虑到在膀胱细胞中缺失ARID1A的另一个意想不到的发现时,这些发现开始有了意义:RNA翻译(或蛋白质合成)在这些细胞中下降,而不是上升。

“肿瘤抑制因子长期以来被认为是翻译的负面调节因子,细胞需要大量新的蛋白质来生长、存活并产生更多的癌细胞。我们的想法是,癌症的发生需要更多的翻译,所以人们认为肿瘤抑制状态是翻译减少的一种,这就是该领域多年来的研究方式。”

Jana说,意想不到的结果并不是负面的发现,它们是线索:“感觉我们在用一种我们不知道的语言与细胞交流。当我们得到一个曲线球时,我们试图弄清楚,‘它是什么意思?’”

她和Hsieh意识到,要破译新的细胞语言,他们需要抛开关于肿瘤抑制因子如何工作的先入为主的观念。他们意识到,在缺乏ARID1A的细胞中激活的促癌基因就像一堆干柴,等待着火柴。只要细胞让火柴:RNA翻译保持在无法接触的位置,那么肿瘤就不会被点燃。Jana和Hsieh发现了一个二级安全舱口,只有当主安全阀ARID1A失效时才会触发。

通过结合药理学方法和转基因小鼠,Jana能够勾勒出ARID1A缺失与蛋白质合成减少之间复杂的分子相互作用。ARID1A的缺失最终会减慢蛋白质制造机器沿着RNA转录物移动的速度,并减少新蛋白质的产出。

“这很了不起,”Hsieh说。转录-翻译冲突将染色质重塑与跨编码序列的翻译速度联系起来。


克服障碍为肿瘤扫清了道路

Jana使用各种方法来证实翻译-转录冲突抑制肿瘤的形成。值得注意的是,她发现香烟烟雾中有一种促进膀胱癌的化合物,叫做BBN (N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)),可以提高被ARID1A缺失阻断的蛋白质机器成分的水平,并增加蛋白质的产量。

这表明BBN可以帮助细胞克服转录-翻译冲突带来的障碍。研究表明在删除ARID1A之前给小鼠注射BBN,平衡了翻译,释放了潜伏在没有ARID1A的基因中的致癌潜力。与保留ARID1A基因的小鼠相比,BBN治疗的缺乏ARID1A基因的小鼠肿瘤生长和进展更快。

Jana发现,来自人类的膀胱肿瘤似乎也克服了这种冲突。ARID1A水平低的肿瘤更有可能产生更高的蛋白质——这表明,就像小鼠中BBN引起的肿瘤一样,这些肿瘤已经进化出了克服转录-翻译冲突的策略。膀胱肿瘤中的ARID1A突变不会单独出现;它们通常伴随着调节RNA翻译的基因的变化。

Hsieh说,“因为癌症是如此聪明,它设计出了解决转录-翻译冲突的方法,它们发现,‘好吧,如果我先提高翻译水平,那么整个问题就解决了。’”


新的治疗

但是,如果科学家能让这种“冲突”再次成为膀胱肿瘤的问题呢?Hsieh和Jana看到了重新安装紧急刹车的机会。

Jana使用了一种叫做高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)的化合物,简称HHT,它可以阻止RNA的翻译。HHT的一种临床版本,被称为omacetaxine mepesuccinate,已经被联邦药物管理局批准用于治疗慢性髓性白血病。Jana使用BBN诱导的肿瘤组织创建了三维碟状肿瘤模型。HHT减缓了缺少ARID1A的类器官的生长,但浓度并没有阻止具有正常ARID1A的类器官的生长。她在取自人类肿瘤的膀胱癌细胞中也看到了类似的结果。

Jana随后转向患者来源的异种移植(PDXs)膀胱癌模型。在ARID1A水平较低的PDX模型中,HHT使肿瘤生长降低59%,在ARID1A水平中等的PDX模型中,HHT使肿瘤生长降低36%,但在ARID1A水平较高的PDX系中,HHT对肿瘤生长没有影响。


更多的生物学研究,临床应用

“这项工作表明,在转录和翻译之间存在着一种动态的相互作用,这种相互作用实际上是功能性的,我们认为,这是我们将发现的许多例子中的第一个。”Hsieh说。

他说,ARID1A似乎在其他地方起到肿瘤抑制作用,但尚不清楚卵巢和肝脏等组织是否也依赖转录-翻译冲突作为紧急刹车。Hsieh的团队正在开发技术,更深入地研究这种现象以及翻译速度在癌症中的潜在重要性。

“这篇论文确实扩展了我们对基本癌症生物学的理解,但它也提供了一个潜在的治疗窗口:我们如何利用[ARID1A]的这种基因组改变作为治疗晚期疾病患者的立足点,”Hsieh说。


参考文献

Transcriptional-translational conflict is a barrier to cellular transformation and cancer progression

版权声明:本站所有资讯内容,如无特殊说明或标注,均来源互联网。如若本站内容侵犯了原著者的合法权益,可联系本站删除。
免责声明:本文旨在传递生物医药最新讯息,不代表生物之家网站立场,不构成任何投资意见和建议。本文也不是治疗方案推荐,如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

本文链接:http://swzj.com/cancer/940.html