Nature颠覆性发现：压力过大的脑细胞才是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的根本原因？

发布于:神经生物研究 2024-03-11 2175

神经退行性疾病，是一类由神经细胞的退行性损害导致神经系统功能逐渐丧失的疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿症、渐冻症等。需要注意的是，神经退行性疾病目前尚无根治方法，现有疗法主要是减轻症状和延缓疾病进程。

许多神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病，其特征是蛋白质团块在大脑中积聚，这些蛋白质聚集物会杀死脑细胞，从而损害神经系统的正常功能。然而，虽然科学家们一直致力于开发分解和清除这些蛋白质聚集物的疗法，但收效甚微。

近日，加州大学伯克利分校的研究人员在 Nature 期刊发表题为：Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration 的研究论文。

这项研究表明，蛋白质聚集物的积累并不是杀死脑细胞的直接原因，过度的应激反应才是导致脑细胞死亡的罪魁祸首，这是一种应激后的“自杀行为”。该研究进一步提出，迫使应激反应停止的药物可以在无需清除大脑中蛋白质聚集物的情况下挽救神经退行性疾病的脑细胞，这为神经退行性疾病的治疗开辟了新的道路。

人体内所有的细胞都生存在一种动态环境中，它们可能会暴露于温度波动、病毒、毒素或营养限制之下，到那时，细胞会启动一种被称为应激反应的保守信号通路，从而在这些不利条件下存活下来。

短暂的应激反应可以帮助细胞度过难关，但长时间的应激反应却会造成致命的后果——触发细胞凋亡程序，促使细胞死亡。然而，当细胞在衰老或疾病中面临持续的应激反应时，可能会诱导不必要的细胞死亡，损害组织完整性，对机体健康造成不可逆的破坏性后果。

早在 2017 年，该论文通讯作者 Michael Rapé 教授发现一种名为 UBR4 的 E3 泛素连接酶可以招募特定的泛素化信号，这种信号是消除细胞内蛋白质聚集体所必需的。直到后来，其他研究在某些神经退行性疾病患者中发现了 UBR4 的突变，才将 UBR4 与神经退行性疾病联系起来。

在这项发表于 Nature 的最新研究中，研究团队进一步发现了一种被称为综合应激反应沉默因子（SIFI）的超大分子量蛋白质复合物。这台蛋白质机器有两种功能——清理聚集的蛋白质团块，然后关闭蛋白质团块引发的应激反应。有意思的是，UBR4 实际上正是 SIFI 复合物的一部分。

▲图丨E3 连接酶 SIFI 在线粒体输入应激时保护细胞

SIFI 复合物的核心底物是两种蛋白质——DELE1 和 HRI。DELE1 可以感知线粒体定位的蛋白质的聚集，当它检测到有问题时，就会激活激酶 HRI，启动应激反应——关闭大多数新蛋白质的合成，从而给细胞争取时间来解决这一问题，例如将这些聚集的蛋白质运输到正确位置或将其降解。

在另一方面，SIFI 复合物可以识别一个短的蛋白质片段，该片段充当一种邮政编码，允许蛋白质或蛋白质前体进入线粒体。当含有该片段的蛋白质在细胞质中积聚时，SIFI 复合物就识别并降解它们。有趣的是，DELE1 和 HRI 也通过 SIFI 机制进行降解，防止应激反应的过度激活。

▲图丨SIFI 的核心底物是 DELE1 和 HRI

因此，在正常情况下，当线粒体定位的蛋白质在细胞质中异常积累时，SIFI 会短暂激活其控制的应激反应来处理这一细胞内问题。然而，如果 SIFI 的某些组分发生突变，例如 UBR4 缺失，SIFI 无法快速降解 DELE1 和 HRI，细胞就会经历长期性的应激反应，最终导致细胞死亡。

打个形象的比喻，这就像是打扫干净房子再睡觉一样，你不仅需要打扫房间，还需要在睡觉前关灯。如果你直接关灯，那么就没办法清扫垃圾；如果你打扫完不关灯，你也难以入睡。在某种情况下，如果你缺少打扫工具、垃圾太多或者开关坏了，你都无法入睡，最终被“活活累死”。

▲图丨SIFI 沉默线粒体应激反应

回归正题，对于细胞来说也是如此。SIFI 复合物总是试图先收拾烂摊子，因此它不能关灯，只要细胞中仍有一个蛋白质团块，灯总是亮着的。然而，如果灯一直亮着——即持续性应激反应，细胞就会死亡。

换而言之，在神经退行性疾病中，大量积累的蛋白质团块劫持了 SIFI 复合物介导的应激反应的沉默机制，通过干扰它使其彻底停摆，进而诱导持续性应激反应，最终导致神经细胞大量死亡，损害大脑正常功能。

▲图丨SIFI 靶向降解异常聚集的线粒体蛋白

从这一点来看，如果能有一种药物可以直接关闭应激反应，是否就能拯救脑细胞从根本上治疗神经退行性疾病呢？

2013 年，加州大学旧金山分校的研究人员发现了一种名为 ISRIB 的药物，可以作为应激反应的抑制剂，并已经被证明可以改善小鼠的记忆力，减少与年龄相关的认知能力下降。此外，在神经退行性疾病小鼠模型中，即使不清除聚集的蛋白质团块，仅仅通过药物沉默应激反应也能促进神经细胞存活。这一发现强调了应激反应信号终止的重要性，意味着可以通过控制应激反应来治疗广泛的神经退行性疾病。