帕金森病（Parkinson’s Disease，PD），是一种复杂的神经退行性疾病，也是世界上第二常见的神经退行性疾病，仅次于阿尔茨海默病（AD），影响着约1%-2%的65岁及以上老人。随着全球人口老龄化，帕金森病患病率还将大幅增加。
目前，全世界有超过600万人患有帕金森病，每年还有约60000名新患者确诊。患者大脑中产生多巴胺的神经元丧失，影响运动和认知，导致出现震颤、肌肉僵硬、意识模糊和痴呆等症状。
细胞疗法有望治疗帕金森病，但之前的研究显示，移植到大脑的多巴胺神经元通常无法存活。这背后的原因究竟是什么？
2023年7月12日，哈佛医学院的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Co-transplantation of autologous Treg cells in a cell therapy for Parkinson’s disease 的研究论文。
该研究确定了移植后神经元大量死亡的一个潜在原因——针刺创伤（needle trauma），移植手术过程本身带来的穿透性创伤，会诱发宿主炎症反应，包括强大的先天免疫反应，导致大多数移植的神经元死亡。
该研究进一步发现，使用调节性T细胞（Treg细胞）与人诱导多能干细胞（iPSC）来源的中脑多巴胺能神经元（mDAN）共移植，能够减少移植手术过程的不良反应，改善了帕金森病动物模型的治疗结果、移植后神经元存活率和移植后恢复。这些发现为在现实中使用细胞疗法治疗神经退行性疾病指明了道路。
论文通讯作者金光洙（Kwang-Soo Kim）教授表示，我们一直在研究个性化的、基于干细胞的疗法，这种疗法通过重编程患者自身的细胞来治疗帕金森症。现在，我们已经取得了重大突破，利用免疫细胞来改善神经细胞疗法的输送、存活和恢复。这项研究结果表明了细胞疗法的力量和灵活性，对其进行进一步地修饰和增强，有望成为治疗帕金森病等疾病的一种现实的方法。
金光洙教授
帕金森病（PD）是发病率仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大神经退行性疾病，由于中脑多巴胺能神经元（mDAN）的进行性丧失，导致出现震颤、肌肉僵硬、意识模糊和痴呆等症状。目前的标准疗法是多巴胺替代疗法，但这种疗法只能针对震颤或僵硬等症状，并伴有明显副作用。
虽然细胞替代疗法代表了一种很有前途的帕金森病治疗方法，但移植后的中脑多巴胺能神经元（mDAN）的存活率很低，这也是进一步临床应用的主要障碍。
自20世纪80年代以来，神经细胞的移植存活率低一直是一个重大障碍。研究人员提出了多种机制来解释移植后神经细胞的死亡，并添加了各种修饰来提高移植存活率。三年前，金光洙团队首次证明了个性化细胞疗法可用于替代散发性帕金森病患者的多巴胺能神经元。然而，结果仅限于单个患者，有限的神经元移植后存活率仍然是一个关键挑战。
在这篇最新 Nature 论文中，研究团队推测调节性T细胞（Treg细胞）可以与神经元共同移植，以减轻移植过程造成的损伤，提高移植后细胞存活率和疾病恢复。
Treg细胞是一种维持免疫稳态、抑制炎症和防止免疫排斥的T细胞亚型，对于维持正常的免疫耐受和体内平衡是必不可少的。
为了验证这一推测，研究团队首先将中脑多巴胺能神经元（mDAN）移植到之前得到验证的帕金森病小鼠和大鼠模型中。他们观察到手术过程是如何在脑组织中导致急性炎症和不良免疫反应的，他们将这种损伤称为针刺创伤（needle trauma）。
研究团队发现，将来自人诱导多能干细胞（iPSC）的中脑多巴胺能神经元（mDAN）移植到啮齿动物大脑纹状体中，移植的酪氨酸羟化酶（TH）阳性mDAN细胞在移植后两周存活的比例不到10%。
手术移植带来的穿透性创伤会诱发宿主炎症反应，包括一种强大的先天免疫反应，类似于其他创伤性脑损伤（TBI）模型，这种即时炎症反应对移植所需的治疗性酪氨酸羟化酶（TH）阳性细胞成分特别有害，而酪氨酸羟化酶（TH）是体内多巴胺生物合成的关键限速酶。
接下来，研究团队将Treg细胞与mDAN细胞共同移植。然后检测了移植的mDAN在两周内的存活率，并在五个月（20周）后再次进行评估，并观察了移植区域的恢复情况。结果显示，在移植中加入Treg细胞后，移植的mDAN细胞存活率增加了，运动行为恢复也更快、更稳健。Treg细胞不仅提高了移植的mDAN细胞的存活率，还显著抑制了宿主大脑中非多巴胺能细胞（包括反应性炎症细胞）的生长。
金光洙教授表示，这一发现非常重要，因为与细胞移植相关的潜在危险通常是不需要的、潜在有害的细胞的生长。细胞疗法最重要的标准是安全性。这项研究的一个意想不到的发现是，Treg细胞的共移植大大减少了与酪氨酸羟化酶（TH）阴性细胞相关的移植物的扩张，导致移植物体积的显著减小，TH阳性细胞含量比例较高，移植物的生长得到改善。
总的来说，该研究揭示了神经元移植后存活率低下的一个潜在原因——针刺创伤（needle trauma）。虽然针刺创伤会诱导显著的移植后神经元的死亡，但Treg细胞能够抑制这种死亡，以及不良的神经炎症和不需要的周围免疫细胞进入创伤部位。针刺创伤是神经系统的细胞治疗中普遍遇到的问题，因此，该研究开发的Treg细胞共移植的方法还可以广泛应用于其他神经退行性疾病的细胞治疗，例如阿尔茨海默病（AD）、渐冻症（ALS），以及亨廷顿舞蹈症（HD）等。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06300-4
