Cell子刊:压力通过激活特定神经元扰乱睡眠,为失眠治疗带来新希望

如果第二天要进行一场考试或者面试,你是否会因为倍感压力而陷入失眠的窘境之中呢?

工作、学习、生活中的种种压力带给我们最明显的问题就是睡眠障碍,据世界卫生组织(WHO)的统计,全球睡眠障碍率达27%,而在中国,成年人失眠发生率高达38.2%,六成以上90后觉得睡眠不足。

压力事件会严重扰乱睡眠,尤其是通过诱发短暂的觉醒——微觉醒(micro-arousal),导致睡眠碎片化。值得注意的是,下丘脑视前区(POA)对睡眠控制至关重要。然而,POA的神经元如何参与微觉醒的调控从而影响睡眠质量尚不清楚。

近日,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在 Cell 子刊 Current Biology 上发表了题为:Regulation of stress-induced sleep fragmentation by preoptic glutamatergic neurons 的研究论文。

该研究表明,在非快眼动睡眠(NREM)期间,大脑中调节睡眠和体温的区域——下丘脑视前区(POA)的部分神经元被有节律地激活,而压力刺激会激活这些神经细胞,导致微觉醒,打断睡眠周期,缩短睡眠时间,从而严重影响睡眠质量。而抑制这些神经元,可能是治疗压力相关睡眠障碍(例如失眠、创伤后应激障碍)的有希望的靶标。

人的睡眠周期可以大致分为五个阶段,其中最重要的是非快眼动睡眠(NREM)和快速眼动睡眠期(REM)。正常的睡眠一般从NREM开始,在入睡90分钟后进入REM,REM约持续30分钟,此后NREM和REM交替出现。

睡眠的重要性不言而喻,当你晚上没睡好时,你会发现记忆力不如往常好,思维也更加混乱,这一点在压力相关睡眠障碍患者中表现更明显。因此,探究压力如何在睡眠的关键阶段破坏具体的神经生物学过程是十分重要的。这些发现将有助于“失眠疗法”的开发,帮助睡眠障碍患者走出失眠困境。

在这项最新研究中,研究团队首先在小鼠中进行睡眠监测。他们发现,小鼠在自然睡眠期间,下丘脑视前区(POA)的谷氨酸能神经元(VGLUT2)会在NREM期间被节律性地激活。

POA-VGLUT2神经元在NREM过程中被节律性激活

该研究还发现,在正常情况下,VGLUT2神经元在清醒时最活跃,而在NREM和REM期间活性较低。然而,在NREM的微觉醒期间,VGLUT2神经元是POA内唯一活跃的神经元,它们的信号在微觉醒前就已经开始增加。

为了进一步证实活跃的VGLUT2神经元确实是导致微觉醒的关键因素,研究团队通过光遗传技术刺激了睡眠小鼠的VGLUT2神经元,这种处理立即导致睡眠小鼠进入微觉醒状态,甚至是完全清醒。

POA-VGLUT2神经元的激活促进了微觉醒和清醒觉

基于上述实验结果,为了进一步探究压力与VGLUT2神经元激活增加之间的联系,研究团队给予小鼠压力刺激。研究结果显示,压力刺激增加了小鼠在睡眠期间的微觉醒时间和清醒时间,减少了NREM和REM的总时间。

不仅如此,研究团队还注意到,有压力的受试者在NREM期间VGLUT2神经元活动增加。与之相反,当研究人员抑制VGLUT2神经元时,受试者在NREM期间的睡眠时间更长,而发生微觉醒的次数减少。

抑制POA-VGLUT2神经元可减少应激诱导的NREM碎片化

论文第一作者 Jennifer Smith 博士表示,下丘脑中的谷氨酸能神经元为我们提供了一个有希望的目标——可以开发出压力相关睡眠障碍的治疗方法。通过抑制VGLUT2神经元的活性来延长NREM的持续时间,对于那些因失眠或创伤后应激障碍(PTSD)等疾病而睡眠中断的人来说,将是开创性的。

总的来说,这项研究表明,压力是降低睡眠质量的重要因素,压力刺激通过激活下丘脑视前区(POA)的谷氨酸能神经元促进微觉醒和清醒。这一发现揭示了压力刺激后POA兴奋性神经元调节睡眠质量的一种全新的“神经回路”,为“失眠疗法”的开发奠定基础。

论文链接:https://doi.org/10.1016/j.cub.2023.11.035

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