在一项新的研究中，由比利时鲁汶大学佛朗德生物技术研究院和英国伦敦大学学院英国痴呆研究所的Bart De Strooper教授以及鲁汶大学佛朗德生物技术研究院的Sriram Balusu博士领导的一个研究团队终于发现了阿尔茨海默病（AD）中的神经元是如何死亡的。相关研究结果发表在2023年9月15日的Science期刊上，论文标题为“Manipulating mitochondrial electron flow enhances tumor immunogenicity”。
近几十年来，神经元一直是科学界讨论的一个主题，这篇突破性的论文阐述了神经元暴露于淀粉样蛋白斑块和tau缠结物时如何启动一种程序化的细胞死亡形式，即所谓的坏死性凋亡（necroptosis）。
更重要的是，这些作者能够阻止神经元的死亡，并在这一过程中拯救它们。这一发现为未来的潜在治疗开辟了新的途径。
De Strooper教授说，“这项新的研究揭示了导致神经元丧失的潜在关键因素---一种名为MEG3的RNA基因，以及这种坏死性凋亡过程。这些发现为我们进一步了解这种复杂且经常被误解的疾病的基本机制迈出了重要一步。”
一种破解阿尔茨海默病之谜的新模型
理解阿尔茨海默病的关键挑战之一是将它的标志性特征---淀粉样蛋白斑块、tau缠结物和神经元死亡---相互联系起来。
研究中使用的大多数小鼠模型都无法自然复制这些特征，因此科学家们对这些特征与这种疾病进展之间的关系仍有疑问。
论文第一作者、De Strooper实验室博士后研究员Sriram Balusu说，“为了弥补这一缺陷，我们构建了一种新模型，将健康的人类神经元和小鼠神经元同时植入阿尔茨海默病小鼠模型的大脑。这些人类神经元在小鼠大脑中的退化与人脑中的对应细胞非常相似，这使我们能够在大脑衰老过程中对它们进行研究，并对阿尔茨海默病的基本过程有了新的认识。”
值得注意的是，只有人类神经元，而不是啮齿类动物神经元，显示出患者大脑中的阿尔茨海默病特征，包括tau缠结物和神经元的大量丢失。这表明阿尔茨海默病可能存在人类特有的因素，而标准小鼠模型无法复制这些因素。
了解为什么小鼠神经元对淀粉样蛋白病理学更有抵抗力，不仅有助于更好地模拟这种疾病，还可能促进对防止神经变性的途径的研究。
神经元丢失的罪魁祸首
利用这种新模型，这些作者进行了更深入的研究，寻找阿尔茨海默病中神经元死亡的原因。他们取得了一个关键性的突破：在这种模型中激活了一种称为坏死性凋亡的途径，从而导致神经元死亡，其中坏死性凋亡是一种程序性细胞死亡。
图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abp9556。
但是这一发现更进一步。他们发现在人类神经元中，一种名为MEG3的分子水平显著升高，这在阿尔茨海默病患者身上也能看到。令人震惊的是，在实验室环境中，仅 MEG3 的存在就足以触发人类神经元中的坏死性凋亡途径。
这些作者还发现，通过减少 MEG3 和防止坏死性凋亡，就可以反过来防止细胞死亡。要了解 MEG3 究竟如何引发坏死性凋亡，还需要进行更多的研究，但这一发现标志着在了解阿尔茨海默病如何导致大脑神经元丧失方面取得了重要进展。
De Strooper教授说，“坏死性凋亡已经成为癌症和渐冻症药物开发的一个活跃领域。虽然还有很多东西需要探索，但我们的发现为针对阿尔茨海默病的潜在疗法开辟了一条充满希望的途径，同时也为针对淀粉样蛋白和tau的传统疗法开辟了一条充满希望的途径。”
参考资料：
1. Sriram Balusu et al. MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer's disease. Science, 2023, doi:10.1126/science.abp9556.
2. New study discovers how neurons die in Alzheimer’s disease
https://www.ukri.org/news/new-study-discovers-how-neurons-die-in-alzheimers-disease/
