“这个世界远比我们所想象的更加不可思议。其中的奥秘构成了人类的处境——我们存在于世间，却不知道为什么存在。我永远会像小时候在小溪边翻开那些石头时一样，期待着找到新的发现。”
——克雷格·梅洛（Craig C. Mello）博士
克雷格·梅洛博士是RNA干扰（RNAi）技术的奠基人之一。从他18岁时第一次被分子生物学的潜力所震撼开始，他便深信生命的奥秘一定远超我们的想象。怀着对解开这个谜题的巨大渴望，他踏上了分子生物学的探索之旅，并与他的科学“知音”一同发现了“双链RNA能够沉默其对应的基因”这一重要机制。
如今，时光荏苒，克雷格·梅洛博士刚刚度过了他的63岁生日。在这个特别的时刻，药明康德内容团队将结合公开资料，带大家近距离地了解这位杰出科学家的故事，并为他送上生日祝福。
▲Craig C. Mello博士（图片来源：药明康德内容团队制作）
永远期待从小溪边石头下发现惊喜的孩子
克雷格·梅洛于1960年10月18日在美国康涅狄格州纽黑文出生。他的父亲是一名古生物学家，母亲是一位艺术家。在这样的家庭环境的熏陶下，克雷格从小就坚定地相信，自己长大后也一定会成为一名科学家。
1962年，小克雷格一家搬到了弗吉尼亚州，以便他的父亲在华盛顿特区的美国地质调查局（USGS）任职。在那里，小克雷格时常会去附近的小溪玩耍。他最喜欢做的事情就是挨个翻开溪边或者溪水里的石块，期待着石头后面可能会出现的惊喜——一条小鱼、一只青蛙，或是别的什么动物。
克雷格在数十年后依然能清晰地回忆起当时的情景，他记得那只停在电线上咕咕叫的鸽子，甚至还记得热烘烘的阳光照在他的红色运动衫和卷起裤脚的蓝色牛仔裤上的感觉。这一切都让他感受到了强烈的“活着”的满足感。
由于克雷格5岁便被送去上了一年级，他刚开始很难跟上学校的进度。他的两个兄弟姐妹在学校中的表现十分优秀，使他也被老师寄予了过多的厚望，这一度让小克雷格十分困扰。还好克雷格家有一个极为重要的传统——餐桌讨论，这让小克雷格学会了争论、倾听，也学会了在认识到错误时坦诚承认。这些讨论锻炼了他的自信和自尊心，帮助他度过在学校的低迷时期。
七年级后，克雷格终于开始“开窍”了。在接触宗教的过程中，他开始对科学产生了强烈的兴趣，并逐渐开始形成自己的“世界观”。那是他第一次自己想要认真投入学习，随后，他的成绩也变得和哥哥姐姐的一样优异。
18岁那年，《华盛顿邮报》上的一篇科普文章令克雷格第一次感受到了分子生物学的“神奇”。科学家们竟然可以做到让细菌产生具有功能的人胰岛素！在此之前，糖尿病患者只能使用动物胰岛素。这仿佛天方夜谭但真实发生了的案例点燃了克雷格心里的小火苗——人类真的可以在基因水平上理解疾病，并用分子药物（如胰岛素）和基因疗法来治疗它。于是，上大学后，克雷格选了生物化学和分子生物学为专业，期待学习这些学科能像他小时候在小溪边翻开那些石头一样，给他带来“惊喜”。
遇见科学“知音”
对未知世界的好奇为克雷格的科学探索提供了源源不断的动力。大学毕业后，他前往科罗拉多大学美国分子生物学家David Hirsh教授的实验室攻读生物学研究生课程。没过多久，克雷格便被介绍给了美国分子生物学家Dan Stinchcomb教授。当Stinchcomb教授准备前往哈佛大学创办自己的研究实验室，克雷格决定跟随他一起去。
在哈佛大学的时光令克雷格感到无比的快乐，他非常喜欢他的线虫项目，并开始通宵达旦地研究如何将DNA引入线虫体内。然而，初步的尝试令克雷格意识到，做科研光靠一腔热情是不够的，还需要从各种可能的角度解决你想解决的问题，例如，开发一种新的技术。
在开发新技术的过程中克雷格收获了很多，首先是心得体会方面——他认识到开发前所未有的技术可能会非常令人沮丧，因为你可能永远不会知道离成功有多近。不过好处是，失败往往也教会你很多。其次，在这过程中他遇到了他的科学“知音”——安德鲁·菲尔（Andrew Z. Fire）博士。
菲尔博士当时在卡内基科学研究所工作，曾研究过线虫早期发育的遗传机制。菲尔博士也在寻找将DNA插入线虫体内的方法，并已取得了一些成果。俩人志趣相投一拍即合，在互相详细阐述了自己的实验结果并充分交流意见后，他们成功开发出了一种线虫DNA转化程序。1990年，克雷格完成了他的线虫DNA转化论文后，顺利从哈佛大学毕业，并获得了生物学博士学位。
克雷格与菲尔博士的首次合作画上了圆满的句号，两位科学家觅得“知音”的愉快经历后来促成了他们的下一次合作。在那次合作中，他们共同书写了科学史上更为精彩的篇章。
发现RNAi的机制
1998年，克雷格与菲尔博士共同完成了一项引人瞩目的研究——他们发现了一种前所未有的基因调控机制——通过双链RNA使基因沉默的RNAi机制。这一发现令他们在合作发表的重要论文问世仅仅8年后就获得了诺贝尔生理学或医学奖，而这篇论文迄今已被引用超过一万次。这些不寻常的数字，足以反映他们的工作有多么不寻常。
让我们把时间倒回到1994年，继续讲述两位科学家的发现之旅。
那年，克雷格决定加入马萨诸塞大学医学院的教职团队。在那里，他开始对一种RNA注射技术产生了浓厚兴趣，这项技术可以用于沉默基因的表达。很快，他和他的学生就发现了一些有趣的现象——一些已经接受RNA注射以沉默特定基因的线虫胚胎能够将这种沉默效应传递给它们的后代。更令人感到神奇的是，这种RNA注射甚至不必直接注射到生殖细胞中，在生物体的任何部位进行注射都能引起干扰效应，然后扩散到生殖细胞并传给后代。这一现象令克雷格痴迷于理解RNA的作用机制，并促使他再次与这方面的专家菲尔博士开展交流和合作。
为了了解RNA会对基因表达产生怎样的影响，他们设计了一个实验，往线虫体内注射编码肌肉蛋白的mRNA。在注射后，线虫表现一切正常。随后，他们注射了与这种与mRNA序列互补的“反义RNA”，却得到了一致的结果——线虫并没有受到什么影响。
但有趣的是，当他们将mRNA与反义RNA一同注射进线虫体内后，这些小虫子展现出了奇特的抽搐动作，就好像它们缺乏这种关键的肌肉蛋白一样。随后他们发现，这是因为mRNA与其反义RNA形成了双链RNA结构，而这正是导致线虫的肌肉蛋白基因好像被“沉默”了一样的关键所在。
克雷格与菲尔博士后续又做了一系列研究，注射了许多针对不同基因的双链RNA，每一个实验都清晰地表明，双链RNA能影响到相应基因的表达，使这些基因无法生产出所编码的蛋白质。
1998年，两名科学家将他们的发现（即RNAi的机制）发表在了《自然》杂志上。他们还指出，只有注射与基因序列一致，或是高度接近的双链RNA，才能有效地对基因产生沉默。这原本可能是生物体的抗病毒机制，却在演化的长河中被用做调控自身基因的手段。两位科学家的这一发现，也让我们能够用极为简便的方法，对生物的基因进行调控。
诺奖技术催生创新疗法
在接下来的几年里，科学家们对RNAi的机制做了更详细的阐述——原来双链RNA会结合一个叫做Dicer的蛋白复合体，然后被它切成碎片。另一个叫做RISC的蛋白复合体会结合这些双链RNA碎片，去掉其中的一条链，然后使用另一条链去检测细胞里的其它mRNA。一旦检测到与之互补的mRNA，就会对其进行剪切，使之降解。基因传递出去的遗传信息就是这样被沉默的。
机制的阐明让我们能够用极为简便的方法，对生物的基因进行调控。科学家们开始使用双链RNA分子来沉默特定的基因，以研究它们的功能，或是用于开发创新疗法。
我们都知道，一项突破性的发现，哪怕是自带诺贝尔奖的光环，也未必能带来一款新疗法。即便最终能从实验室出发，来到患者的病床前，这些新疗法也往往会经历漫长的研发之旅。但令人感到欣慰的是，在两位科学家关于RNAi的重磅论文发表20年后，FDA批准了首款衍生自RNAi技术的小干扰RNA（siRNA）药物Onpattro上市，用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病。
克雷格与菲尔博士的卓越工作为新药研发的工具箱里再添了一把利器。它不仅是诺奖史上的一段佳话，更让全球病患看到了治疗的希望。当然，那些不畏艰难将实验室里的技术转化为新药的科学家和研发人员们也同样值得褒奖。愿这些先行者们的精神继续引领科学探索脚步的前行，让我们能够在未来看到更多的突破，使疾病不再成为人类的困扰。
