我国共有207种罕见病纳入目录,明明“罕见”为什么要如此关注?

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不久前,国家卫生健康委等6个部门联合制定了《第二批罕见病目录》,新收录了86种罕见病。加上2018年第一批收录的121种罕见病,目前,我国共有207种罕见病纳入目录。

近几年,罕见病这个词越来越频繁地出现在大家的视野中,比如新闻里父亲为儿子的复杂疾病研发“自制药”,再到这两年医保的价格谈判热搜,大多数都与罕见病药物有关。

因此,不少人对罕见病这个既熟悉又陌生的概念,多少都有这样的印象:罕见病好像不是那么“罕见”,得了罕见病好像很难治,研究罕见病的专家好像没有那么多……

但这些粗浅的印象,并不足以描述罕见病的全貌。


罕见病是什么病?真的“罕见”吗?

其实不同国家对罕见病的定义各不相同,比如美国一般定义为国内患病人数低于20万人的疾病(即大约1/1500),欧洲则是患病率低于1/2000。

根据《中国罕见病定义研究报告2021》,我国对罕见病的定义是:“新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病划入罕见病”,要求更多,设置条件更严格,主要原因还是中国人口基数较大,要是定义太宽松,会让药物研发和医保的压力太大。

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以欧洲为例,不同国家对罕见病的定义也有所不同,往往需要根据人口、药物研发等等因素来考虑(单位为每100000人) | 图源:Chung C C Y, et al. 2022.

你可能会好奇:既然患病率都是千分之一或万分之一级别,为什么还说可能因为划定太宽松,给医疗体系带来压力呢?那是因为,罕见病这个概念,其实是上千种病的集合,或者说统称。

据不完全统计,现在已知的罕见病的种数大约在6000~8000这个数字,虽然患病率不会全部都是1/2000,但是这个数字还是很吓人的——针对3585种罕见病发病率的统计估算,全世界大约有2.63~4.46亿人患有各种各样的罕见病。

这也是为什么,虽然叫罕见病,但是这个群体一点也不“罕见”。


得了罕见病,意味着什么?

得了这种患病概率千分之一的罕见病,意味着什么?会成为众星捧月般的,受大家悉心关照的稀有对象吗?

至少在目前,绝大多数罕见病患者都没有这么幸运。

首先,你得确诊自己是什么疾病。

但是实际上,因为医疗资源有限,医学知识不够完善等原因,罕见病的诊断是很难的。全世界大约有一半的罕见病患者至今都不知道自己得了什么病,而剩下的一半里,还要面临诊断延误、诊断错误、没有治疗方案、无人护理等问题。

这意味着什么?假如有一名欧洲的罕见病患者小A,突然疾病发作了,到了医院小A有25%的可能性,要五年之后才知道自己得了什么病;有40%的情况是,不同的医生会给小A下不同的诊断,给倒腾不同的治疗方案,而这些治疗方案大多因为误诊对小A没什么帮助。

但这一波操作下,小A可能已经为了治病砸了不少钱了。

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欧洲罕见病从诊断到治疗的“层层筛选”

而在中国,更加紧张的医疗资源使这些比例只会更高。

假设小A很幸运,在短短一年内就得到了准确的诊断,这时医生翻起了长长的罕见病目录,很遗憾地告诉小A:你得的病,无药可医。因为现在超过90%的罕见病都没有很好的治疗方法。

这也是开头提到两年前,那位父亲只能自己开发药物的治疗儿子的原因。

于是小A就会陷入长期的入院或者药物治疗,不仅只能勉强维持生命,而且还要一辈子承担天价的医疗费用——比如囊性纤维化患者一辈子就需要大约28~190万欧元的医疗费用。

再假设,小A超级无敌幸运,不仅快速确诊还发现这个罕见病有非常有效的孤儿药(罕见病又叫“孤儿病”,因为患者的罕见,宛若“孤儿”),结果ta一看药价,可能会惊掉下巴:据报告,每位患者平均使用的罕见病药物价格是其他疾病价格的4.8倍。

可以做一个“简单数学题”:2014年中国一个新药的开发需要大约12亿美元,而要维持整个药物行业的研发,要求销售额至少要150亿美元。按照医保提供的最多资助30万人民币(约5万美元),就需要至少30万患者——而罕见病的定义,是少于14万人患病的疾病。那就要求更高的定价,才能让药物研发人员和整个行业“回本”。

换句话说,罕见病患者要比其他患者负担更多的治疗费用。


研究罕见病,意味着什么?

但是为什么罕见病药物会这么贵呢?难道生物医药公司都是些黑心企业?其实不只是患者,罕见病的研究者一样不容易。

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不过国内对于罕见病的研究是有不断上升,甚至赶上常见病的趋势的,上图是研究文章的发表数量,下图则是临床实验的数量 | 图源:Yang L, et al.2015.

假设研究员小B想要研究一种罕见病,小B面临的第一个问题就是:我的研究对象在哪里?

罕见病虽然定义是14万人以下,听起来是个很大的数字,但其实只有少部分病人会去医院就诊,而且零星分布在全国各地的医院中。

不说大海捞针了,这和泳池里捞针应该是一个难度的。

我们继续假设,小B运气不错,在好几家医院里收集到了几十位罕见病患者的信息,准备开展研究了,这时问题又来了——研究经费从何而来?罕见病大多数是遗传病,研究罕见病少不了基因测序、数据分析、动物实验等等,而这些需要的经费并不比普通疾病少。

但从简单的供需关系上看,患者更广更多的常见病,往往会得到更多的经费支持;但是多达5000种以上的罕见病,患病机制各不相同,科研经费就这么多,研究者能拿到的往往杯水车薪。

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罕见病从诊断到研究开发,每一步都是钱呀,尤其是普通测序(外显子测序,ES)不起效果时,研究者要判断罕见病的难度和探究方向就更加复杂 | 图源:Marwaha S, et al. 2022.

不过假设小B运气不错, 刚好申请到了近几年开始加大罕见病研究资助的国自然基金,拿到了不少研究经费,小B打算大干一场,为这个罕见病开发一种有效的药物,一劳永逸地解决这个罕见病。

于是小B收集患者信息、测序寻找罕见病靶点、开始筛选不同的药物;

发现几百种可能有用的药物之后开展细胞实验、动物实验探索;

最后有五个药物可能有效,于是上临床实验;

一期二期三期临床做完,运气特别好有一个药物被证明有效;

开始漫长地药物审批,进入四期临床;

终于,药物投入正式使用,十几年也过去了。

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新药研发的流程 | 图源:中国科学院上海药物研究所

此外,患者样本量少带来的结果不可靠、实验设计困难、疗法不一定广泛有效等问题,都在困扰着罕见病的研究者们。

可见,对于研究者来说,研究罕见病,开发相关的新药是一种多么吃力不讨好的事情。


不能因为“罕见”,我们就不管不顾

但是,我们不能因为罕见病罕见,或者因为研究“吃力不讨好”,就对数亿罕见病患者不管不顾。

对于病人,各国政府逐渐意识到罕见病的重要性,纷纷加大相关医保政策的投入,让越来越多患者能以可接受的价格,得到最好的治疗。也就有了前两年的天价药物谈判的热搜。

截至今年,叠加其他药品准入方式,目前获批在我国上市的75种罕见病用药已有50余种纳入医保药品目录。

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罕见病药物纳入医保现状 | 图源:罕见病综合报告

针对罕见病的药物研究,不同国家往往会从研发经费、药物审批周期、药物税费的减免等方面来支持罕见病药物的开发。我国近几年也通过完善这方面的法规条例,来更好地支持国内的罕见病研究。

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从上世纪末各国政府、研究机构慢慢认识到罕见病并不罕见,同样值得大众关注后,从诊断到治疗,从研究到药物,不同的扶持越来越多,但是面对3亿患者和数千种疾病,现在的进展还远远不够。

作为一位微不足道的生物科普人,我们也希望能在这方面出一份力,既然现在我国列出了207种罕见病的目录,那我们就尝试用简单易懂的语言,介绍一下这些你可能听都没听过的这些“孤儿病”。

相信只要大家都有所了解,孤儿病将不再孤独。


参考资料:

Chung C C Y, Hong Kong Genome Project, Chu A T W, et al. Rare disease emerging as a global public health priority[J]. Frontiers in public health, 2022, 10: 1028545.

中国罕见病/孤儿药定义第三次多学科专家研讨会,中国罕见病定义研究报告2021

丁香园,罕见病综合报告

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Yang L, Su C, Lee A M, et al. Focusing on rare diseases in China: are we there yet?[J]. Orphanet journal of rare diseases, 2015, 10(1): 1-2.

Griggs R C, Batshaw M, Dunkle M, et al. Clinical research for rare disease: opportunities, challenges, and solutions[J]. Molecular genetics and metabolism, 2009, 96(1): 20-26.

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