“我的经历表明，任何人，无论处于何种环境，都有可能成功。”
——Mario R. Capecchi博士
从一名在意大利街头挣扎求生的流浪儿童，到成为赢得诺贝尔奖的世界知名遗传学家，马里奥·卡佩奇（Mario R. Capecchi）博士的人生经历可谓充满了戏剧性。尽管童年时流浪的经历对于一个孩子来说太过悲惨，他却把研究不受认可时的坚持归功于这段早年经历——一个年仅4岁的孩子想要独自活下来，需要有极强的韧性、高度集中的专注力和高度的独立性。
1993年，卡佩奇博士在接受加拿大医学科学奖时首次向世人公开了他的童年往事，希望通过自己的故事激励那些来自弱势背景的人——无论出身如何，只要努力，都有可能实现自己的梦想。今天，药明康德内容团队将结合公开资料，来带大家了解这位杰出科学家的传奇人生。
▲Mario R. Capecchi博士
4岁半流浪街头，9岁获得新生
1937年10月6日，小卡佩奇出生在意大利维罗纳。那是一个极端动荡的年代，战乱不断。在他四岁那年，他的母亲作为公开反法西斯和纳粹诗人组织的一员被逮捕。在被捕前，母亲变卖了所有家财将他托付于一个农民家庭，但仅仅过了一年，小卡佩奇就被赶出了家门在街头流浪。有时，他会加入流浪儿童的帮派，有时会被送去孤儿院。但不管在哪儿，饥饿永远是他当时生活的主旋律。
为了生存下去，小卡佩奇需要自己找到食物、衣服和住所。这段经历使他学会了自力更生、并获得了高度的专注力——想要趁人不注意偷取食物，就得保持观察和耐心。这种颠沛流离的日子一直过了三年，直到他因感染了伤寒被送到了一家满是流浪儿童的医院。在那里，他每天的口粮只有一块不新鲜的面包和一杯咖啡。尽管想要再次逃跑，但高烧和虚弱的身体使他有心无力。
1945年，小卡佩奇的母亲从囚禁中幸存了下来。她一经释放就立刻开始寻找自己的孩子。大约花了一年的时间，母亲最终在小卡佩奇生日那天找到了他——全身赤裸，奄奄一息。看到自己的孩子那饱经磨难的瘦小身躯，母亲一夜之间就苍老了。
3天后，母亲带着小卡佩奇登上了离开的船，投奔她远在美国已是一名杰出物理学家的弟弟。由于母亲一直未能从战乱时所受的创伤中走出来，叔叔和他的妻子接替了母亲的责任将卡佩琪教育成人。
9岁那年，小卡佩琪第一次开始接受教育。那时的他基本上什么都不会，不认识单词，也不会数学。他的老师因此给他下了定论，卡佩琪永远上不了大学。但事实是，通过叔叔夫妻俩的悉心教导，天资聪颖的卡佩琪很快便补上了基础知识，成绩优异。最终，卡佩琪考上了俄亥俄州的一所小型文理学院安提阿学院（Antioch College）。这是卡佩琪第一次向否定他的人证明，他可以。
从物理学转投生物学的怀抱，师从诺奖得主
在安提阿学院，卡佩琪最初对物理学和数学充满了热情。他认为这些学科的简洁和优雅令人愉快。然而，他很快就发现自己正在学习的大部分知识都来自于过去，并且实验物理开始走向他不喜欢的模式——依赖于越来越庞大的机器和越来越庞大的科学家团队。对卡佩琪来说，他更向往做那种单个科学家在实验中起更决定性作用的研究。于是，在安提阿学院半工半学的项目中，他走遍了全国各地的实验室，最终在麻省理工学院（MIT）遇到了刚刚诞生的分子生物学。
1950年代后期，分子生物学的诞生吸引了来自物理学、化学、遗传学和生物学等多个领域的科学家，他们的热情充满了这个新兴领域。这些科学家们的热情同样感染了卡佩琪，他认为分子生物学是一个真正具有吸引力的领域，并想要在这个全新的领域大展拳脚。没由来的，他认为自己和这个领域的科学家们可以解决任何问题，无论有多么复杂。
在选择从哪儿开始他的分子生物学探索之旅时，他咨询了当时遗传学的核心人物、DNA结构的发现者之一詹姆斯·沃森（James Watson）教授。沃森教授简洁明了的回复震撼了他——就是这里！于是，卡佩琪进入了沃森教授这位对他的科学生涯造成影响最大的人的实验室。
在沃森教授实验室的日子对卡佩琪来说是振奋人心的。仅仅作为一名研究生，他就获得了几乎无限的资源支持，这让他沉浸在科研的乐趣中。而实际上，在探索科学的方式和方法方面，卡佩琪从沃森教授身上学到了更多受益终生的经验，例如如何整理总结出一个好的科学问题，并通过现有的技术脚踏实地地解决它，以及不要在小问题上耗费精力，要从大问题开始，才有可能产生出重要的答案等等。此外，沃森教授还培养了卡佩奇的严谨科学态度和自信，这些宝贵的品质也为他日后的科研生涯奠定了坚实基础。
在更宽松的环境产出“大问题”的答案
卡佩奇博士毕业后在哈佛大学待了六年，但他逐渐意识到，这种需要快速取得研究成果的环境并不适合他的天性。于是，他向环境更宽松的犹他大学（University of Utah）提出了申请，那里允许他开展可能需要长达十年时间才能得出成果的项目，这对他很有诱惑力。1973年，他成功进入了这所大学的一个新成立的部门。
1980年，卡佩奇博士发现，利用显微注射技术把DNA直接注射到培养的哺乳动物细胞的细胞核中，就能把外源性的DNA高效（成功率为1/3）地插入到宿主细胞的基因组中，但DNA是怎么插入基因组中的，没有人知道。为了进一步开展研究，卡佩奇博士第一次向美国国立卫生研究院（NIH）申请了项目资助。然而，NIH拒绝了他的请求，并表示他的实验 "继续下去毫无意义"。但卡佩奇博士并没有放弃，而是从其他项目中节省下的经费来继续研究这个课题。
功夫不负有心人，在卡佩奇博士的苦心研究下，他发现DNA插入基因组的过程并不是随机的，如果使用的是相同的基因拷贝，不论数量有多少，他们都会以相同的方向从单个位点插入到基因组中。后来卡佩奇博士发现了一个惊人的事实，就是原本人们只知道在精子和卵子的形成过程中会发生同源重组，而他的结果表明，同源重组也能在体细胞中广泛地发生——他注射入细胞核的DNA就是以这种方式整合到基因组中的。
卡佩奇博士立即想到，既然同源重组存在于每个细胞中，把这个机制好好利用起来，是不是就可以随心所欲地替换任意指定的基因了？如果用“坏掉“的基因拷贝替换掉正常的基因拷贝，那是不是就能实现单个基因的敲除了？卡佩奇博士立刻进一步联想到，如果把这种技术应用到小鼠身上，那研究单个基因的具体功能就有了可借助的好抓手了！
尽管这些想法令卡佩奇博士兴奋不已，但受限于当时小鼠胚胎干细胞技术还没有问世，他还是继续在细胞中开展研究。随后，卡佩奇博士再次向NIH申请了资助。这一次，他的申请得到了积极的支持——在NIH给出的资助公告的附信中写道：“很高兴你没有采纳我们当初的建议。"
同时，1986年，英国剑桥大学的马丁·埃文斯（Martin Evans）博士的团队开发出了小鼠胚胎干细胞技术，这令卡佩奇博士的设想有了实现的可能。到1987年，卡佩奇博士的团队已经拥有足够的技术和理论，支持其在小鼠身上开展试验。1989年，卡佩奇博士的团队成功培育出了第一只基因组中有靶向基因突变的小鼠。现在，这种方法被用于几乎所有的生物医学研究领域，包括基础研究和尝试开发治疗常见疾病的新疗法。
2007年，卡佩奇博士与埃文斯博士，以及另一位同样发现了能够对小鼠的基因组进行特定修改的方法的奥利弗·史密斯（Oliver Smithies）博士共享了当年的诺贝尔生理学或医学奖。
后记
卡佩奇博士培育出第一只转基因小鼠的故事至此就告一段落了，但他的科学探索故事还在继续。大约每7-10年，卡佩奇博士就会更换一个研究方向。在研究哺乳动物遗传学之前，他的研究对象是细菌和病毒，而在这之后，他的兴趣又转向了神经系统和行为的发育遗传学。他喜欢在某个领域的边界探索新的发现，并渴望不同学科之间的碰撞能够激发出新的、切实际的灵感。
在新的研究领域里，卡佩奇博士从不害怕显得“无知”，他说："我认为‘无知’其实也是一种优势，因为你可以提出一些前人没有想到过的想法。而你的经验越丰富，就越不会害怕尝试做不同的事情。"
尽管每次更换研究方向可能意味着从头开始，但卡佩奇博士总是愿意迎接新的挑战。他坚信，科学的真谛在于持续不断地探索未知的领域。他也希望能够通过自己的故事鼓励年轻的科学家们找到自己的兴趣所在，然后勇于探索自己的学科边界。
