阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）博士是2004年诺贝尔化学奖的得主。在诺奖得主的自传中，他总结自己是一个在科学生涯和个人生活中都超级幸运的人。年幼时，他和父母都成功地躲过了战争年代中的大屠杀；成年后，他家庭和睦，关系融洽；晚年时，他还儿孙绕膝，尽享天伦之乐。在科学方面，他庆幸自己能得到优秀的导师的指导，与志同道合的科学家愉快地进行合作，然后用所学的知识做出突出的贡献。
就是这样一位心怀感恩，满腔热忱的科学家，坚持用“老派”的研究方法，与另外两位科学家一道揭开了细胞中泛素介导的蛋白降解的面纱。在今天的这篇文章中，药明康德内容团队将结合公开资料，来带大家一同了解阿夫拉姆·赫什科博士的科学探索故事。
▲Avram Hershko博士
在动荡中成长，追随哥哥走上医学道路
阿夫拉姆·赫什科于1937年12月31日出生于匈牙利的一个小镇，父母都是老师。从小，赫什科就沐浴在父母的关爱里，家庭条件优渥，童年生活十分美好。但好景不长，二战的爆发打破了这一切。1942年，小赫什科的父亲被带到了俄国前线，自此便杳无音信，直到1946年被释放后才与家人取得了联系。在当时如此动荡的环境下，万幸的是，赫什科一家逃过了大屠杀，最终在布达佩斯团聚，并建立了新家。1950年，赫什科一家决定移民到以色列。
作为新移民，一家人由于语言不通，最初过得非常艰难。但即便如此，小赫什科的父母在两个孩子的教育上也从不吝啬，把大部分的收入花在了送小赫什科和他哥哥去学费昂贵的私立学校上学上。好在两个孩子都没有辜负父母的期望，先后成为了医学生。
赫什科哥哥的梦想是成为一名医生，并且最终也成为了一名知名的血液学家。而赫什科在选择专业时因为兴趣太多选择困难，于是决定追随哥哥的脚步成为一名医学生。此外，对赫什科来说学医还有一个好处是，这样他就能继承哥哥用过的教科书，给家里节省不少开支。
明确了目标后，赫什科顺利考入了当时以色列唯一的医学院——哈达萨医学院（Hadassah Medical School）。但赫什科在学习医学专业的基础科学课程时发现，相比于临床医学，自己更喜欢生物化学。那时的他还没意识到，自己未来的职业道路已悄然改变。
两位重要导师帮助明确职业方向
除了赫什科自己对生物化学的强烈兴趣是指引他走上科研道路的重要因素，在他的科学生涯中，还有两位重要的导师对他的职业发展产生了深远的影响。其中一位导师是生物化学家雅各布·马格尔（Jacob Mager）教授。赫什科在上马格尔教授的课程时，被其在生物化学领域深厚的造诣所折服。于是，他决定在马格尔教授的实验室学习一年。正是马格尔教授的博学、精细的实验方法和广泛的兴趣，为赫什科奠定了坚实的生物化学基础。也是在马格尔教授门下的实验经历让赫什科彻底意识到——他想做研究，而不是成为一名医生。于是，赫什科在完成医学学业并服完两年的兵役后，再次加入了马格尔教授的实验室，随后在1969年获得了博士学位。
美国加利福尼亚大学旧金山分校生物化学和生物物理系的戈登·汤姆金斯（Gordon Tomkins）教授是另一位对赫什科博士影响极大的导师。汤姆金斯教授是一位富有灵感、且似乎永远都不会停止探索的科学家，赫什科博士在他的实验室里做过两年的博士后。也是在那里，赫什科博士接触到了他日后将钻研一生的研究方向——细胞内的蛋白质降解。
在汤姆金斯教授的鼓励下，赫什科博士开始研究酪氨酸转氨酶（TAT）的降解。通过研究发现，TAT的降解是一个选择性的过程，需要消耗能量。这令赫什科博士感到万分好奇：为什么降解蛋白质需要能量？
在那个时候，大家都知道细胞有自己的“垃圾清理程序”，能够降解异常的蛋白质。但赫什科博士发现，其它蛋白质似乎也会被降解成氨基酸。他敏锐地意识到，在细胞内很可能存在一种新的、尚不为人所知的蛋白质降解系统，它可能需要能量来使细胞中的蛋白质降解具有高选择性。于是，在那个大多数科学家都专注于研究生物如何产生蛋白质的年代，赫什科博士选择了研究这个过程的另一面——蛋白质是如何降解的。
三个“臭皮匠”，揭开了泛素介导的蛋白降解的面纱
1971年，赫什科博士回到了以色列，在以色列理工学院（Technion-Israel Institute of Technology）担任生物化学系主任。最开始，赫什科博士和他的学生们试图在试管中建立一个无细胞系统来再现能量依赖性的蛋白质降解，以便进行后续的生化分析。但事实证明，这是一项非常具有挑战性的工作，他们始终没能成功。
随后，转机出现了。1976年，赫什科博士遇到了他命运中的另外两大助力——亚伦·切哈诺沃（Aaron Ciechanover）和欧文·罗斯（Irwin Rose）博士。切哈诺沃在1976年作为研究生加入了赫什科博士的实验室，在赫什科博士的诺奖获得者自传中，他评价切哈诺沃是他见过的“最勤奋的研究生”。而罗斯博士是赫什科教授在参加美国国立卫生研究院（NIH）的一个会议上偶然遇到的“知音”，俩人都对能量依赖性的蛋白质降解非常感兴趣，但都因为还没在该领域取得过重大进展，因此大家都不知道对方其实也在研究这个领域。这次偶遇则为两人日后的合作埋下了种子。
1977年，哈佛医学院的两位科学家发表了一种新的方法，可以通过红细胞生成一个无细胞的、依赖于ATP的蛋白质水解系统。在得力学生切哈诺沃的帮助和罗斯博士的支持下，赫什科博士采用这种方法迅速开展了新的实验，并取得了成果。1978年，赫什科博士及其团队成员在Biochemical and Biophysical Research Communications上发表了一篇小论文，阐明了ATP依赖性蛋白水解因子1（APF-1，即“泛素”）的作用的第一个重要步骤。
在接下来的几年里，赫什科博士及其团队与罗斯博士的团队继续展开了密切的合作，提出了ATP依赖性蛋白质降解过程中的一系列步骤和泛素降解蛋白质的机制。研究表明，APF-1可以与许多类型的蛋白质共价键结合，并可在系统中被重复使用，以及一旦蛋白质被APF-1标记，它就会被定向降解。1980年，赫什科博士等人将该成果进行了发表。
几个月后，罗斯博士的团队也取得了进展。他们确认了APF-1是一种由76个氨基酸组成的蛋白质，并证实了APF-1就是另一名科学家吉迪恩·戈德斯坦（Gideon Goldstein）博士于5年前发现的一种存在于所有真核细胞中、被命名为“泛素”的蛋白质，只是当时谁都不知道它的功能是什么。
坚持“老派“的生物化学研究，发现泛素化过程中的三种关键酶
1980年代，分子生物学技术已展现出了强大的应用价值，成为各个实验室争相学习和使用的新兴技术，但赫什科博士依然坚持开展许多人认为已经过时的生物化学研究。
在1980-1990年间，通过坚持进行“老派”的生物化学研究，赫什科博士及其团队、还有一些外部研究者们发现了蛋白质泛素化过程中涉及的三种酶（E1、E2、E3）和它们的作用方式。在人体中，由泛素、泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）、蛋白酶体及其底物（蛋白质）构成了泛素-蛋白酶体系统（UPS），它是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与了约80%以上的蛋白质降解。
▲泛素-蛋白酶体系统（图片来源：参考资料[4]）
在泛素化过程中，这些酶会将泛素逐个地添加到目标蛋白上，形成一个泛素链，相当于给需要被降解的蛋白质贴上了“待降解”的标签。随后，这些被贴了标签的蛋白质会被运输到一个大型的、依赖于ATP的26S蛋白酶体复合物中，这种复合物可以看作一个装满酶的袋子，其中的蛋白质会被分解成短肽和氨基酸，供细胞合成其他蛋白质使用。至此，泛素介导的蛋白质降解的面纱已被揭开。
后记
在后续的研究中，赫什科博士、切哈诺沃博士和罗斯博士还证明了泛素介导的蛋白质降解有助于调控其他一些关键的生化过程，包括细胞分裂、DNA缺陷的修复以及基因转录。当蛋白质降解系统不能正常工作时，就会导致阿尔兹海默症、囊性纤维化等多种疾病。也就是说通过利用UPS，我们可以设计药物来抑制或增强某些特定蛋白质的降解，从而治疗相关疾病。
2004年，赫什科博士、切哈诺沃博士和罗斯博士因“发现泛素介导的蛋白质降解系统”共享了当年的诺贝尔化学奖。现在，他们的发现已被证明具有重要的医学价值。2008年，在他们突破性研究成果的基础上研制的蛋白酶体抑制剂Velcade被美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。近年来，蛋白降解疗法更是已成为备受医药企业青睐的研发方向之一，目前已有20余款蛋白降解药物已进入了临床开发阶段。
在获得诺奖后的一次采访中，赫什科博士表示，当初他并没有完全意识到他的泛素研究的意义竟如此重大，也没有预见到蛋白降解将会成为一个发展得如此迅速的科学领域。科学的探索往往充满未知，我们无法预知我们的研究将会带来何种深远的影响。然而，正是赫什科博士这种不预设目标、跟随兴趣和热情的科研态度，最终引导着他“幸运”地做出了如此重大的贡献。愿科研工作者们都能像赫什科博士一样，追随自己的热情，不被结果所驱使，只是被科学探索的过程所吸引，让科研工作成为推动人类科技进步的重要力量！
参考资料：
[1] Prof. Dr. Avram Hershko. Retrieved July 7, from https://mediatheque.lindau-nobel.org/laureates/hershko/research-profile
[2] Avram Hershko Facts. Retrieved July 7, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/hershko/facts/
[3] Avram Hershko Biographical. Retrieved July 7, from https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/hershko/biographical/
[4] FACULTY Avram Hershko. Retrieved July 7, from https://ats.org/about/faces-of-the-technion/avram-hershko/
[5] Jarome, Timothy J.; Devulapalli, Rishi K. (2018). The Ubiquitin-Proteasome System and Memory: Moving Beyond Protein Degradation. The Neuroscientist, doi:10.1177/1073858418762317
