索尔克研究所(Salk Institute)的研究人员在一项全球合作中，通过分析50多万个细胞，绘制了一幅详细的人类脑细胞图谱。这项研究是美国国立卫生研究院大脑计划的一部分，标志着在理解脑细胞多样性和功能方面的关键转变。
这项新研究是NIH BRAIN计划的一部分，为治疗、预防和治愈脑部疾病铺平了道路
索尔克研究所的研究人员与世界各地的研究团队进行了更大规模的合作，他们分析了来自三个人类大脑的50多万个脑细胞，以前所未有的细节组装了一个由数百种细胞类型组成的人类大脑图谱。
该研究结果发表在《科学》(Science)杂志10月13日的特刊上。这是最初在小鼠身上开发并应用的脑细胞亚型鉴定技术首次应用于人类大脑。
索尔克基因组分析实验室主任、霍华德·休斯医学研究所研究员Joseph Ecker教授说:“这些论文代表了这些方法是否能在人脑样本中起作用的第一次测试，我们对它们的转化效果感到兴奋。这确实是脑科学新时代的开始，我们将能够更好地了解大脑是如何发育、衰老和受疾病影响的。”
大脑计划和脑细胞多样性
这项新工作是美国国立卫生研究院通过推进创新神经技术计划(简称“大脑计划”)开展的大脑研究的一部分，该计划于2014年启动，旨在描述哺乳动物大脑中大量的细胞——以许多不同的技术为特征。索尔克是三所获得资助的机构之一，在为NIH大脑倡议细胞普查网络(BICCN)生成数据方面发挥核心作用。
人类大脑中的每个细胞都含有相同的DNA序列，但在不同的细胞类型中，不同的基因被复制到RNA链上，作为蛋白质蓝图。在不同的细胞和不同的水平上发现不同的蛋白质，这使得脑细胞的种类和大脑的复杂性具有极大的多样性。了解哪些细胞依赖哪些DNA序列发挥功能，不仅对了解大脑如何工作至关重要，而且对了解DNA突变如何导致大脑疾病以及相关的如何治疗这些疾病也至关重要。
索尔克计算神经生物学实验室(Salk’s Computational Neurobiology Laboratory)的研究教授、这项新研究的联合首席研究员Margarita Behrens说:“一旦我们将技术扩展到大量的大脑，我们就可以开始解决过去无法解决的问题。”
从鼠到人类:适应研究技术
2020年，索尔克研究小组根据DNA上的甲基化学标记对小鼠大脑中的161种细胞进行了分析，这些标记指定了基因何时开启或关闭。这种DNA调控被称为甲基化，是细胞身份的一个层面。
在这篇新论文中，研究人员使用相同的工具确定了来自三名健康成年男性器官捐献者大脑46个区域的50多万个脑细胞的DNA甲基化模式。鼠的大脑在动物之间基本相同，包含大约8000万个神经元，而人类的大脑差异更大，包含大约800亿个神经元。
从鼠到人类是一个巨大的飞跃，也带来了一些必须克服的技术挑战。
研究人员使用了第二种技术，即分析每个细胞中DNA分子的三维结构，以获得有关哪些DNA序列正在被积极使用的额外信息。暴露的DNA区域比紧密折叠的DNA片段更容易被细胞进入。
“这是我们第一次在大脑中细胞类型粒度的全新水平上观察这些动态基因组结构，以及这些结构如何调节哪些基因在哪些细胞类型中活跃，”这篇新论文的第一作者之一、Ecker实验室的博士后研究员Jingtian Zhou说。
其他研究小组的研究成果也发表在《科学》杂志的特刊上，他们使用来自同样三个人类大脑的细胞来测试他们自己的细胞分析技术，其中包括加州大学圣地亚哥分校由任兵领导的一个小组。Behrens的团队揭示了特定脑细胞类型与神经精神疾病之间的联系，包括精神分裂症、双相情感障碍、阿尔茨海默病和重度抑郁症。此外，该团队还开发了人工智能深度学习模型来预测这些疾病的风险。
全球合作的其他小组则专注于测量RNA水平，将细胞分成不同的亚型。根据团队的DNA研究，研究小组发现，在大脑的每个区域中，基因被激活的区域与被转录成RNA的基因之间存在高度的对应关系。
由于索尔克的这项新研究是为了测试这些技术在人类大脑中的功效，研究人员说，他们还不能得出结论，他们可能在人类大脑中发现多少种细胞类型，或者这些类型在鼠和人类之间有何不同。
“在人类身上发现我们在小鼠身上没有发现的独特细胞类型的潜力真的很令人兴奋，”Wei Tian说，他是这篇新论文的第一作者之一，也是Ecker实验室的一名工作人员。“我们已经取得了惊人的进步，但总是有更多的问题要问。”
2022年，美国国立卫生研究院大脑计划启动了一个新的大脑计划细胞图谱网络(BICAN)，该网络将跟进BICCN的努力。在索尔克，一个由BICAN资助的新的多组人类脑细胞图谱中心旨在研究来自十几个人类大脑的细胞，并提出有关大脑在发育过程中、在人的寿命中以及在疾病中如何变化的问题。对大量大脑进行更详细的研究，将为更好地理解某些脑细胞类型在大脑紊乱和疾病中是如何出错铺平道路。
Ecker说:“我们希望对整个生命周期的大脑有一个全面的了解，这样我们就可以准确地指出什么时候、如何以及在哪种细胞类型的疾病中出现问题，并有可能预防或逆转这些有害的变化。”
参考文献
Single-cell DNA methylation and 3D genome architecture in the human brain
