近年来，益生菌火爆全网。提到益生菌，人们对此并不陌生，生活中最常见的莫过于酸奶、乳酸菌饮品等，甚至有些人会主动去购买一些益生菌补剂。
一直以来，对益生菌的看法两极分化严重——此前，首医校长饶毅曾声称“全中国现在推广的益生菌无一不是假药”，在他看来现在市面上推出的益生菌多少有些“一无是处”了；但也有些观点极端地吹捧益生菌能“包治百病”，防腹泻便秘、防治高血压、降低胆固醇、增强抵抗力等等，听上去神乎其神。
客观来讲，益生菌无用论和万能论都有些“偏激”。
益生菌，说白了就是对人体有益的细菌，具体来说是指服用一定数量后对人体有益的活性微生物，比如人们熟知的乳酸杆菌、双歧杆菌、革兰氏阳性球菌等等。
所以，饶毅校长怒踩的并非是益生菌“本身”，而是市售益生菌产品（益生菌能有什么坏心思呢？只想对人体有益罢了）。
既然能被称为“益生菌”，那一定是对人体有益的，而本文中想和大家探讨的也是真真正正的肠道益生菌。近日，Cell发布的重磅研究揭示了益生菌的新用途——口服益生菌或能改善癌症疗效！
来自匹兹堡大学的研究团队发现，一种常见的益生菌，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri，Lr），在口服后能从肠道转移至肠道外的肿瘤部位，其释放出的代谢物能直接影响免疫细胞的功能，从而促进免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的疗效！
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.011
随着科学界对癌症治疗领域的不断深入探究，人们对肿瘤的态度也逐渐从“谈癌色变”转变为“与癌共存”。ICI是癌症治疗的核心组成部分，能够恢复机体的抗肿瘤免疫力。因此，想要获得更强的抗肿瘤免疫力，自然要想办法提高ICI的疗效，可以从内源性（肿瘤抗原表达、肿瘤突变负担）和外源性（微生物组组成、益生菌）因素入手。
其中，益生菌在抗肿瘤领域的作用引起了研究者的强烈兴趣。于是，他们在临床前黑色素瘤的模型中，测试了四种最常见的益生菌对肿瘤生长以及ICI疗效的影响，包括长双歧杆菌（Bl）、罗伊氏乳杆菌（Lr）、约氏乳杆菌（Lj）、大肠杆菌（Ec）。
在肿瘤模型中，每天口服Bl、Ec和Lr这三种益生菌能有效抑制黑色素瘤的生长，增加患癌小鼠的存活率；而Lj却无法介导肿瘤抑制。可见，不同益生菌有着不同的抑制肿瘤生长能力，具有物种差异性。
四种益生菌的肿瘤抑制能力存在差异
于是，研究者将目光投向了这四种益生菌中肿瘤抑制能力最强的Lr，并深入探究其抑制黑色素瘤生长的深层机制。
首先，研究者发现，口服益生菌后小肠中Lr的相对丰度显著增加，但并不会影响整体的肠道微生物组。换言之，Lr抑制黑色素瘤的生长与预先建立的微生物组无关，自然也不会破坏肠道中的“原住民”。Lr的安全性，确认！
既然没有改变小鼠的肠道菌群组，那Lr是如何发挥抗肿瘤作用的呢？
为了探究Lr给药在整个肿瘤发育过程中发挥的作用，研究者采用流式细胞仪在肿瘤移植后的早（Day9）、中（Day11）、后（Day17）期三个时间点，分析了小鼠体内免疫反应的变化。
结果发现，无论是早期、中期还是晚期，Lr治疗都会使肿瘤微环境（TME）转向抗肿瘤、免疫刺激环境的方向——表现为产生干扰素γ（IFNγ）的CD4 Th1和CD8 Tc1细胞迅速增殖，以及肿瘤浸润Th1和Tc1细胞产生更多的细胞毒性颗粒酶B。
也就是说，在肿瘤微环境中，Lr能够选择性地诱导1型效应T细胞免疫反应，从而发挥抗肿瘤的效果。
Lr在TME内有选择地介导效应T细胞反应
不仅如此，口服Lr还能促进ICI治疗的疗效。具体来说，接受Lr和αPD-L1组合治疗的小鼠，在抗肿瘤方面表现出明显的改善，以及最明显的TME Tc1反应，证实了Lr具有增强ICI的能力。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，这是由于Lr治疗使得肿瘤浸润CD8+T细胞中Tigit、Pdcd1和Lag3的表达明显增加，而Tigit、Pdcd1和Lag3均是T细胞表面不同的抑制性免疫检查点。
Lr治疗增强ICI反应
当然，益生菌Lr还算个比较“大”的概念，真正发挥作用的是Lr释放出的免疫调节代谢物——吲哚-3-醛（I3A）。
I3A是色氨酸（Trp）代谢物，能够通过激活芳香烃受体（AhR）激活CD8+T细胞中受体，来增强抗肿瘤的效果。进一步的小鼠体内实验也体现出了这一点：口服I3A能够显著提高TME中Tc1丰度和效应功能，抑制肿瘤生长，提高患鼠的生存率。
此外，I3A还具有增强ICI的效果——在黑色素瘤小鼠模型中，与单独使用αPD-L1的相比，I3A与αPD-L1的联合治疗更大程度地抑制了肿瘤生长，降低了肿瘤的重量。
原来，I3A才是“肱骨之臣”！益生菌Lr释放出来的I3A，能够有效地促进抗肿瘤Tc1免疫，抑制黑色素瘤，并进一步改善ICI疗效。
I3A能够诱导Tc1效应功能
以上讨论仅停留在动物实验的层面，在人体内I3A是否会出现“滑铁卢”呢？
为直接调查I3A对人类黑色素瘤中ICI疗效的影响，研究者记录下四期黑色素瘤患者（晚期）对IFNα和αPD1联合免疫疗法的响应情况，并采用靶向质谱分析法测定患者的血清I3A水平。
果不其然，与未响应者相比，对ICI响应的患者的血清中外源性I3A丰度明显升高。
此外，研究者还对比了基线时血清I3A高水平（>70百分位）和低水平（<30百分位）患者的差异，发现前者比后者有着更长的无进展生存期（PFS）和整体生存率。
因此，在临床黑色素瘤患者中，I3A依然具有促进ICI疗效的潜在作用，有助于延长癌症患者的存活时间。
研究过程
综上，本研究显示，口服益生菌罗伊氏乳杆菌会转移到黑色素瘤内，在肿瘤微环境中持续存在并发挥作用——Lr分泌的I3A是驱动抗肿瘤免疫的充分必要条件，I3A能够激活CD8+T细胞产生干扰素-γ，进一步增强抗肿瘤免疫力以及ICI疗效。
益生菌又立大功！当然啦，研究者强调，益生菌罗伊氏乳杆菌的抗肿瘤作用可不局限于黑色素瘤，在腺癌、纤维肉瘤以及乳腺癌小鼠模型中同样管用，有效地抑制上述肿瘤的生长。
或许在不久的将来，我们就能在临床上看到罗伊氏乳杆菌的身影，为更多癌症患者带去生存的希望！
参考文献：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.03.011
