基因疗法（gene therapy）是以改变人遗传物质（DNA）为基础的一种生物医学治疗手段，通过一定方式将人正常基因或具有治疗作用的DNA片段导入人体细胞，以矫正、置换或阻断致病基因，达到治疗因遗传缺陷所引发的重大疾病的目的。
它是当今生物医药领域极具潜力的新赛道，在治疗肿瘤和罕见疾病方面具有巨大潜力。因为可以从本质上治愈或缓解多种疾病，基因疗法也被认为是医学和药学领域的一次革命。
早在DNA重组技术出现之前，就有人提出将正常基因序列导入病人体内进行基因水平治疗的设想。20世纪60年代，Edward Tatum和Joshua Lederberg曾提出可利用病毒作为基因转移的载体，但直到1990年才成功地实现了用基因治疗手段尝试治疗腺苷脱氨酶缺乏症（ADA）。
△基因疗法发展历程（来源：生物制药之家）
FDA生物制品评价和研究中心（CBER）主任Peter Marks博士认为，未来几年，获批基因疗法的数目应该以接近指数增长的速度爆炸性上升。
一、迄今为止，美国FDA已经批准了14款基因疗法
01. ABECMA®（idecabtagene vicleucel）
开发商：Celgene Corporation（Bristol-Myers Squibb子公司）。
适应症：治疗经过四种或四种以上先前疗法（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体）失败的复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者。
机制：多发性骨髓瘤是一种浆细胞快速失控分裂的癌症。这些癌细胞通常表达B细胞成熟抗原，而它很少在非癌细胞上表达。ABECMA®（idecabtagene vicleucel）是一种嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，从患者身上提取T细胞并进行基因操作，以表达对肿瘤特异性抗原的嵌合抗原受体。idecabtagene vicleucel的嵌合抗原受体，包括抗B细胞成熟抗原scFv靶向结构域、CD3ζ T细胞激活结构域和4-1BB共刺激结构域。idecabtagene vicleucel为第五线复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者的治疗。idecabtagene vicleucel与B细胞成熟抗原表达细胞结合。与靶标结合导致idecabtagene vicleucel增殖、细胞因子分泌和靶细胞裂解。
FDA批准时间：2021年3月26日。
价格：43.8万美元/针。
02. ADSTILADRIN（nadofaragene firadenovec-vncg）
开发商：Ferring Pharmaceuticals。
适应症：用于治疗对高危卡介苗（BCG）无反应的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）原位癌（CIS）伴或不伴乳头状瘤的成年患者。
机制：对卡介苗（BCG）疗法无反应的非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）是一种极难治疗的癌症。BCG无反应的NMIBC患者通常接受根治性膀胱切除术；但并非所有患者都可以进行外科手术。对于这些患者，可以使用nadofaragene firadenovec等基因疗法作为替代方案。nadofaragene firadenovec是一种基于非复制腺病毒载体的基因疗法，携带人干扰素-α 2b（IFNα2b）基因的副本与一种聚酰胺表面活性剂Syn-3，后者可促进跨尿路上皮的基因转移并增强病毒转导。IFNα2b在尿路上皮中的局部表达，具有多效性抗肿瘤作用。
FDA批准时间：2022年12月16日。
价格：计划2023年下半年在美国上市，Ferring在批准时没有发布定价信息，业内人士预计价格将在16万美元至26万美元之间。
03. BREYANZI（Iisocabtagene maraleucel）
开发商：Juno Therapeutics（Bristol-Myers Squibb子公司）。
适应症：治疗成人大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（包括惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤。
机制：lisocabtagene maraleucel是靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，也称为B淋巴细胞表面抗原B4。CAR由FMC63单克隆抗体单链可变片段、IgG4铰链区、CD28跨膜结构域组成、4-1BB共刺激结构域和CD3ζ激活结构域组成。FMC63是一种靶向CD19的IgG2a小鼠单克隆抗体。IgG4铰链区可与Fcγ受体相互作用以调节造血细胞的反应。CD28跨膜结构域可刺激T细胞的活性或耐受性。4-1BB增强细胞毒性T细胞活性以及干扰素-γ的产生。5CD23ζ细胞质结构域通过CD2（一种T细胞表面黏附分子）介导T细胞活化。
FDA批准时间：2021年2月5日。
价格：41.03万美元/针。
04. CARVYKTI（ciltacabtagene autoleucel）
开发商：Janssen Biotech, Inc.。
适应症：治疗经过四线或更多线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD3单克隆抗体）后复发或难治性多发性骨髓瘤的成年患者。
机制：ciltacabtagene autoleucel是一种嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，其中经过基因修饰的自体T细胞被重新编码，以靶向B细胞成熟抗原（BCMA），这是多发性骨髓瘤的生物标志物。患者外周血单个核细胞通过白细胞分离术获得，之后T细胞被富集，并在体外进行基因修饰，以表达包含抗BCMA靶向结构域的CAR。该结构域由两个单结构域抗BCMA抗体组成，它们连接到一个4-1BB共刺激域和CD3-zeta信号域。然后将转基因CART细胞扩增、纯化和冷冻保存，以便运回患者体内。当产品被输回患者体内时，抗BCMACART细胞能够识别和消除表达BCMA的靶细胞，包括多发性骨髓瘤中涉及的恶性浆细胞。
FDA批准日期：2022年2月28日。
价格：46.5万美元/针。
05. HEMGENIX（etranacogene dezaparvovec-drlb）
开发商：CSL Behring LLC。
适应症：HEMGENIX是一种基于腺相关病毒载体的基因疗法，适用于治疗患有B型血友病（先天性因子IX缺乏症）的成人。
机制：etranacogene dezaparvovec是一种非复制型重组腺相关病毒血清型5（AAV5）载体，包含密码子优化的人类因子IX的功能获得性Padua变体（变体 R338L）的DNA序列，由肝脏特异性启动子1控制。它通过单次静脉输注给药，将基因拷贝提供给有基因缺陷的血友病B患者，导致细胞转导并最终增加因子IX的循环活性水平。
FDA批准时间：2022年11月22日。
价格：350万美元/针。
06. IMLYGIC（talimogene laherparepvec）
开发商：Amgen Inc.。
适应症：用于初次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变的局部治疗。
机制：talimogene laherparepvec是一种源自单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的溶瘤免疫疗法。它被修饰，以在肿瘤细胞内复制并产生免疫反应刺激蛋白、人GM-CSF（粒细胞巨噬细胞集落刺激因素）。药物导致肿瘤细胞死亡和肿瘤衍生抗原的释放。talimogene laherparepvec与GM-CSF一起，可以促进全身抗肿瘤免疫反应和T细胞反应。
FDA批准时间：2021年12月8日。
价格：Amgen预计IMLYGIC疗法的平均成本约为6.5万美元。
07. KYMRIAH（tisagenlecleucel）
开发商：Novartis Pharmaceuticals Corporation。
适应症：KYMRIAH是一种针对CD19的转基因自体T细胞免疫疗法，适用于治疗两线或多线治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤的成年患者。
机制：tisagenlecleucel是一种以CD19为导向的基因修饰自体T细胞免疫疗法，用于淋巴瘤。它于2017年8月获得FDA批准，商品名为KYMRIAH。tisagenlecleucel是一种免疫细胞疗法，涉及自体T细胞，这些T细胞是从每个患者身上收集的，并经过基因工程改造以表达嵌合抗原受体（CAR），该蛋白质专门针对CD19抗原。修饰的T细胞被输回患者体内。这些CD19定向嵌合抗原受体（CD19 CAR-T细胞）会引导T细胞靶向并杀死在细胞表面表达CD19的白血病细胞。
FDA批准时间：2017年8月30日。
价格：47.5万美元/针（上市价格）、37.3万美元/针（2022年价格）。
08. LUXTURNA（voretigehe neparvovec-rzyl）
开发商：Spark Therapeutics, Inc.。
适应症：用于治疗确诊为双等位基因RPE65突变相关性视网膜营养不良的患者。
机制：腺相关病毒载体基因疗法voretigene neparvovec-rzyl用于在视网膜细胞中递送编码分子量为65kDa的人视网膜色素上皮蛋白的基因的正常拷贝。该基因的传递将允许RPE65蛋白的产生，从而重新建立视觉周期并恢复视觉功能。
FDA批准时间：2017年12月19日。
价格：85万美元/针。
09. PROVENGE（sipuleucel-T）
开发商：Dendreon Corporation。
适应症：用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势抵抗（激素难治性）前列腺癌。
机制：sipuleucel-T旨在诱导针对PAP（前列腺酸性磷酸酶，prostatic acid phosphatase）的免疫反应，PAP是一种在大多数前列腺癌中表达的抗原。sipuleucel-T是一种个性化的自体细胞免疫疗法，通过离体基因疗法的方式制造。sipuleucel-T是一种治疗性前列腺癌疫苗。sipuleucel-T选择性地靶向称为前列腺酸性磷酸酶（PAP）的前列腺特异性抗原（PSA），这种抗原在大约95%的前列腺癌中都有表达。它必须专门为每个病人准备。
FDA批准时间：2010年4月29日。
价格：3.1万美元/针。
10. SKYSONA（elivaldogene autotemcel）
开发商：Bluebird bio, Inc.。
适应症：减缓4-17岁早期活动性脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）男孩神经功能障碍的发展。
机制：elivaldogene autotemcel是一种由转基因自体细胞组成的基因疗法。它为肾上腺脑白质营养不良症（CALD）患者提供人肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）的功能拷贝。CALD是一种X连锁遗传病，其特征是编码ALDP的ABCD1基因缺失或无功能。ALDP是一种关键蛋白，通常会分解体内极长链脂肪酸（VLCFAs）。如果没有足够水平的功能性ALDP，极长链脂肪酸会在体内积聚，导致炎症和髓鞘破坏，而髓鞘是绝缘层和神经的重要组成部分。自体造血干细胞基因疗法作为肾上腺脑白质营养不良患者的一种可能治疗方法被引入和研究。elivaldogene autotemcel通过将基因输送到患者体内，以产生功能性ALDP蛋白来发挥作用。
FDA批准时间：2022年9月16日。
价格：350万美元/针。
11. TECARTUS（brexucabtagene autoleucel）
开发商：Kite Pharma, Inc.。
适应症：复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成年患者、复发或难治性（r/r）B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）成年患者。
机制：TECARTUS为一种嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，该疗法使用病毒转导修饰患者自身的T细胞，以结合并破坏癌细胞。与axicabtagene ciloleucel类似，brexucabtagene autoleucel采用小鼠抗CD19单链可变片段（scFv）连接到CD28和CD3ζ衍生的共刺激内部结构域。brexucabtagene autoleucel的制备使用了一种T细胞富集方法，可降低在CART细胞制备中的CD19肿瘤细胞。
FDA批准时间：2020年7月24日。
价格：37.3万美元/针。
12. YESCARTA（axicabtagene ciloleucel）
开发商：Kite Pharma Inc.。
适应症：用于治疗一线化学免疫疗法难治或一线化学免疫疗法12个月内复发的大B细胞淋巴瘤成年患者。axicabtagene ciloleucel不适用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。
机制：CD19抗原是一种完整的膜糖蛋白，通常在分化过程中在B细胞中表达；然而，它通常在经历了肿瘤转化的B细胞上异常表达。CD19在淋巴瘤和白血病中的独特表达，使这种糖蛋白成为良好的免疫治疗靶点。axicabtagene ciloleucel是一种抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。它利用患者自身的T细胞，而T细胞在对癌症的免疫反应中起着核心作用。一旦从患者身上收集到T细胞，它们就会经过基因工程改造以表达抗CD19CAR，并重新注入患者体内，识别并杀死癌细胞。每剂axicabtagene ciloleucel代表患者的基因修饰T细胞。axicabtagene ciloleucel由两部分组成：一个单链可变片段靶向CD19蛋白，并且有细胞内结构域：CD28和CD3-zeta共刺激结构域，它们发出T细胞激活信号。一旦进入患者的血液，axicabtagene ciloleucel就会识别表达CD19的靶细胞，药物的细胞内结构域会激活下游信号级联反应，从而导致T细胞活化、增殖以及分泌杀死癌细胞的炎性细胞因子和趋化因子。axicabtagene ciloleucel与表达CD19的癌细胞和正常B细胞结合。
FDA批准时间：2017年10月18日。
价格：37.3万美元/针。
13. ZYNTEGLO（betibeglogene autotemcel）
开发商：Bluebird bio Inc.。
适应症：用于治疗需要定期输注红细胞（RBC）的β-地中海贫血成人和儿童患者。
机制：betibeglogene autotemcel是一种自体基因疗法，可将β-珠蛋白基因（βA-T87Q-globin）的功能拷贝添加到造血干细胞中，以治疗β-地中海贫血。β-地中海贫血是由β-珠蛋白基因（HBB）突变引起的病症，导致β-珠蛋白的产生显著减少。这会影响血红蛋白水平。对于患有这种疾病的严重患者，需要长期输注红细胞才能生存和预防严重并发症。接受betibeglogene autotemcel治疗的患者被输注他们自己的造血干细胞，这些造血干细胞先前被富集CD34+，并用BB305 LVV离体转导，BB305 LVV是一种自灭活慢病毒载体（LVV）。BB305 LVV编码βA-T87Q-珠蛋白，补偿这些患者所缺乏的β-珠蛋白。betibeglogene autotemcel是美国第一个用于治疗β-地中海贫血患者的体外慢病毒载体基因疗法。
FDA批准时间：2022年8月17日。
价格：280万美元/针。
14. ZOLGENSMA（onasemnogene abeparvovec）
开发商：Novartis Gene Therapies, Inc。
适应症：脊髓性肌萎缩症（Ⅰ型）。
机制：onasemnogene abeparvovec是第一个在美国被批准，用于治疗患有脊髓性肌萎缩症（SMA）和特定存活运动神经元1（SMN1）基因突变的婴儿患者（2岁以下）的基因疗法。SMA是一种罕见的遗传病，会影响运动神经元的存活和功能。由于SMA无法治愈，onasemnogene abeparvovec是一种减缓疾病进展、改善运动功能和控制症状的调节剂。尚未评估onasemnogene abeparvovec 在晚期SMA患者（例如四肢完全瘫痪和永久依赖呼吸机的患者）中的使用和有效性。脊髓性肌萎缩症是由编码SMN蛋白的SMN基因突变引起的遗传性疾病。SMN蛋白无处不在，但它在脊髓中高度表达，它负责运动神经元的特殊神经细胞的存活和维持。SMN1和SMN2基因编码SMN蛋白，但已发现SMN1基因中的许多突变导致脊髓性肌萎缩症。onasemnogene abeparvovec由重组自互补腺相关病毒血清型9（AAV9）作为基因传递载体组成，其中包含编码人类存活运动神经元（SMN）蛋白的转基因。AAV9是常用的基因治疗载体，因为它能够穿过血脑屏障，并转导中枢神经系统中的神经元。给药后，该病毒载体脱落，编码人类SMN蛋白的基因拷贝被传递，导致细胞转导和SMN蛋白的表达。
FDA批准时间：2019年5月24日。
价格：212.5万美元/针。
（以上信息来源于「药研论坛」）
二、我国的基因疗法尚在起步中，目前公开信息显示获批上市的仅有2款
01. 奕凯达（阿基仑赛注射液）
开发商：复星凯特生物技术有限公司。
适应症：用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS），原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL。
机制：阿基仑赛注射液是一种靶向CD19的基因修饰的自体T细胞免疫疗法，可与表达CD19的肿瘤细胞和正常B细胞结合。研究显示，当抗CD19CAR-T细胞与表达CD19的靶细胞结合后，CD28和CD3-zeta共刺激结构域激活下游级联信号，导致T细胞活化、增殖、获得效应功能并分泌炎症细胞因子和趋化因子。这一系列事件导致了对表达CD19细胞的杀伤。
国家药监局批准时间：2021年6月22日。
价格：120万人民币/针。
02. 倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）
开发商：苏州药明巨诺生物科技有限公司。
适应症：用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、滤泡性淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤、36级滤泡性淋巴瘤、原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和/或BCL-6重排（双打击/三打击淋巴瘤）。
机制：瑞基奥公赛注射液是通过基因修饰技术将靶向CD19的嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor，CAR）表达于T细胞表面而制备成的自体T细胞免疫治疗产品，主要包含CD3+CD8+T细胞和CD3+CD4+T细胞两大细胞亚群。CAR由FMC63单克隆抗体来源的单链抗体、IgG4铰链区、CD28跨膜结构域、4-1BB共刺激结构域和CD3ζ活化结构域构成。CD3ζ信号对启动T细胞活化和抗肿瘤活性至关重要，而4-1BB信号则起着促进瑞基奥仑赛扩增和延长存续时间的作用。CAR识别CD19阳性表达的细胞，诱导CAR-T细胞的活化和增殖，释放炎性细胞因子，发挥对靶细胞的杀伤作用。
国家药监局批准时间：2021年9月6日。
价格：129万人民币/针。
三、华大在地贫基因治疗领域早有布局
为更好地推动地贫基因治疗产品的临床转化和上市，实现华大在地贫领域的”筛诊治“闭环，2021年设立了下属子公司禾沐基因。
截至2023年3月，禾沐基因与深圳市儿童医院等单位合作开展的研究者发起临床试验，已成功帮助5例重型β地贫患者脱离输血，摆脱输血的时间最长的2例已经超过25个月和22个月，患者的铁过载情况也得到缓解，未出现严重不良事件。预计将在5年内完成注册临床试验并推动上市。
2023年4月份，禾沐基因启动了针对重度输血依赖型α-地贫的基因治疗的研究，在此之前国际上尚未有α-地贫基因治疗的案例报道，该研究项目的启动，有望帮助输血依赖型α-地贫患者脱离输血，填补α-地贫基因治疗的空缺，实现“α+ β 地贫”全覆盖。
同时，华大正推动地贫筛查和地贫基因治疗的海外落地，向“一带一路”沿线国家输出“筛、诊、治”闭环解决方案，朝着“天下无贫”大目标更进一步。
目前基因疗法仍有太多相关的技术需要突破，安全性也是FDA审批上市时的一个重要考量因素。即使批准上市，离成功应用也有一段距离，其中一个限制因素，就是天价的治疗费用。
比如，Glybera的价格约为100万美元，自2012年上市后只销售出1份。由于缺乏市场需求，于2017年黯然退市。Strimvelis的价格约为70万美元，2016年5月上市后只销售出2份，而预定接受治疗的患者也只有2个。试问，这个价格如果在中国的话，又有几人可以负担得起？
好消息是，在3月22日拜登政府发布的公告中，明确提出：在20年内，增加细胞疗法的制造规模，以扩大可及性，减少卫生不平等，并将细胞疗法的制造成本降低10倍。这一公告无疑会促进FDA对细胞和基因疗法的审批速度，改善目前FDA每年只批准2-3款基因疗法的现状，利于基因疗法的实际应用。
在利好政策的推动下，细胞和基因疗法（Cell and Gene Therapy, CGT）行业将迎来快速发展阶段。根据ASGCT的统计，截至2022Q3，全球在研CGT管线达到2031个，呈逐季度上升趋势，尤其是2021年后产品上市数量井喷，CGT疗法已占到全球在研管线的约10%。
总的来说，基因疗法的出现为人们应对部分肿瘤和罕见病提供了新的治疗方案，为人类寿命的延长和生存率的提高提供了无限可能。希望在更完善的政策法规保驾护航下，基因疗法能早日惠及有需要的普通百姓。
参考资料：
[1] https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products
[2] https://mp.weixin.qq.com/s/3rYWsL8OB4134-h9OfJp7Q
[3] https://www.sohu.com/a/651211067_121370844
