微小的DNA环含有癌症相关的致癌基因和促进癌症发展的免疫调节基因。斯坦福医学院领导的团队说，它们在从癌症前期到癌症的转变过程中出现。
DNA的小环颠覆了控制染色体基因遗传的传统遗传原理。根据斯坦福医学研究人员领导的一项国际研究，藐视公认遗传学规律的DNA小环是癌症形成的关键驱动因素。
这些圆环被称为染色体外DNA或ecDNA，通常包含癌症相关基因，称为癌基因。因为它们可以大量存在于细胞中，它们会传递一种超级带电的生长信号，可以覆盖细胞的自然程序。研究人员发现，它们还含有可能抑制免疫系统对新生癌症反应的基因。
之前的研究表明，这种环状结构在人类癌症中广泛存在，但在健康细胞中很少发现，主要出现在晚期肿瘤中，因为异常细胞在每次细胞分裂前复制DNA所需的复杂步骤越来越糟糕。但新的研究表明，即使在癌前细胞中也能发现环状多聚环，它们的存在启动了癌变。研究人员认为，阻止它们的形成，或者阻止它们对携带它们的细胞的影响，可能会阻止癌症的发展。
一个巨大的挑战
解密ecDNA在癌症中的作用是国家癌症研究所和英国癌症研究所在2022年授予的四项癌症大挑战之一。“大挑战”项目旨在将世界各地的研究人员聚集在一起，解决对任何一个小组来说都过于艰巨的复杂研究课题。但首先，他们必须抛弃一些指导该领域近200年的关键遗传原则。
病理学教授Paul Mischel博士是这项研究的六位通讯作者之一，该研究发表在4月12日的《Nature》杂志上。他说：“当我们考虑肿瘤如何在患者体内进化以及对治疗的反应时，我们会想到查尔斯·达尔文提出的生命分支树。这个想法是如此强大，以至于研究人员经常对肿瘤的多个部分进行DNA测序，并绘制这些树来了解它的进化。如果在树干和所有分支都有突变，我们认为它是肿瘤形成的关键驱动事件。如果它只存在于某些分支，我们认为它发生在肿瘤发展的后期，可能不是药物开发的良好靶点”
病理学教授Paul Mischel博士说:“这项研究对我们理解ecDNA在肿瘤发展中的作用具有深远的意义，它展示了ecDNA作为癌症基本过程的力量和多样性。它对癌症前期的早期诊断有一定的意义，而癌症前期的诊断会使患者处于危险之中，而且随着治疗方法的发展，它突出了早期干预的潜力。这些结论非常了不起。我们发现ecDNA可以在这些癌前细胞中出现，如果它存在，病人就会得癌症。我们还看到随着癌症的发展，ecDNA不断形成，这表明它有利于癌症的生长。最后，我们发现ecDNA除了致癌基因外，还可以包含免疫调节基因。”
找出原因
为了弄清这些小圆环的底部，Mischel和他们的合作者转向了癌症发展的一个具体例子——患有巴雷特食管的人，这种情况发生在食管下部的细胞被胃酸反流破坏，变得更像肠内壁的细胞，而不是健康的食管组织。其中大约1%的人会患上食管癌，这种癌症很难治疗，死亡率很高。由于结果很差，患有巴雷特食管的人通常要通过内窥镜检查和异常组织的活检来进行监测。由于这些频繁的活组织检查，研究人员可以获得在癌症发生前后收集的组织样本。
研究人员评估了ecDNA的流行程度，并确定了它们携带的基因，在剑桥大学或西雅图弗雷德·哈奇森癌症中心接受治疗的近300名巴雷特食道癌或食道癌患者的活组织检查中，在癌症发展过程中对个别患者进行了研究。他们发现，早期食管癌与晚期食管癌相比，ecDNA的患病率从24%增加到43%，这表明在癌症进展过程中DNA环的持续形成。更能说明问题的是，他们发现33%患有巴雷特食管的食管癌患者的癌前细胞中有ecDNA。相比之下，40个没有患癌症的人中只有一个人的细胞含有ecDNA，而且这个人是由于其他原因去世的。
通讯作者Howard Chang说:“在癌前细胞中有ecDNA的人患癌症的可能性是其他人的20到30倍。这是一个巨大的增长，这意味着我们真的需要注意这一点。因为我们还发现一些ecDNA携带影响免疫系统的基因，这表明它们也可能促进早期免疫逃逸。如果一个基因携带在ecDNA上，它很可能对癌症很重要。这些圆环不仅为我们提供了癌症诊断和药物开发的新靶点。它们还告诉我们什么对肿瘤生长是重要的。”
研究人员正计划探索更多关于ecDNA如何在癌细胞中产生，以及它们如何共同作用以制造驱动癌细胞生长的蛋白质。他们发现带有ecDNA的癌症很可能在一种叫做p53的蛋白质中也有突变。p53有时被称为“基因组的守护者”，它可以暂时停止细胞周期，让细胞在开始分裂之前修复DNA的损伤或突变。
Mischel说:“我们希望更多地了解ecDNA在癌症前期的情况以及它所带来的风险。我们还想知道我们是否能阻止它的形成或活动；如何提高我们发现他们存在的能力；它们如何影响免疫系统；以及是否有新的、新颖的治疗方法的机会。要学习的东西还有很多，我们的团队很高兴能解决所有这些问题。但我们可以肯定的是，这些微小的DNA环在癌症中是非常重要的。”
参考文献
Extrachromosomal DNA in the cancerous transformation of Barrett’s oesophagus
