癌细胞是由正常细胞恶化而来，具有有无限增殖、可转化和易转移三大特点。归根结底，癌细胞的关键基因发生突变，并重编程数千个相关基因的表达，以此促进细胞快速生长并阻断诱导细胞死亡的途径。
在过去的数十年里，驱动恶性细胞增殖、生存、侵袭和转移的突变基因已经在多种癌症中被确定。此外，独立研究也已经确定了为了人体的利益而清除有害细胞的程序性死亡途径。但遗憾的是，这些死亡途径在癌细胞中似乎因各种各样的原因而失效。因此，如果通过某种方式重新激活癌细胞的死亡途径，就能彻底清除肿瘤。
2023 年 7 月 26 日，斯坦福大学的研究人员在 Nature 上发表题为：Rewiring cancer drivers to activate apoptosis 的研究论文。
该研究将一种通过抑制各种基因的转录来促进癌症的蛋白质——BCL6——转化为转录激活剂的一部分，由此生成一类新的化合物以杀死癌细胞。这一发现将为设计新型抗癌药物提供了新的策略，为癌症治疗开辟了新的道路。
BCL6 是生发中心 B 细胞的主要调节因子，这种细胞在正常的免疫反应中产生，但也是一种称为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的癌症的起源细胞。更具体地说，BCL6 直接抑制编码细胞周期抑制因子的基因，这些基因参与一种被称为细胞凋亡的程序性细胞死亡形式。
此外，BCL6 通过抑制转录抑制蛋白 BLIMP-13 的编码基因，阻止生发中心 B 细胞不可逆地分化为浆细胞，从而维持生发中心 B 细胞的特性。然而，BCL6 在 DLBCL 中经常失调，从而导致这种癌细胞处于高度增殖状态。
在这项研究中，Sai Gourisankar 博士及其同事决定尝试通过化学诱导临近（CIP）的概念来改变 BCL6 的转录作用。CIP 利用了细胞生物学的一个核心原理，即细胞调节通常涉及两种不同蛋白质相互靠近的诱导机制。
▲图 | 一种改变转录因子作用的策略
事实上，诱导临近是许多生物调控形式的基础，包括受体功能、翻译后修饰、转录调控和表观遗传调控等等。近年来，这一过程也被改造、开发应用于基础研究和临床治疗，例如 PROTAC 技术，利用人工设计的二聚体小分子结合靶蛋白并将其引导到蛋白酶体中降解。从这一点来看，利用 CIP 重新激活细胞凋亡以杀死癌细胞也是切实可行的。
在这项发表于 Nature 的最新研究中，研究团队合成了一种二聚体小分子化合物，一端为 BCL 结合分子，另一端为 BRD4 结合分子，BRD4 是一种激活转录的蛋白质。这种首创的化合物可以结合 BRD4 和 BCL6 形成复合物，以此利用 BRD4 激活通常被 BCL6 沉默的基因表达。研究团队将这种全新的化合物命名为转录/表观遗传化学临近诱导因子 1（TCIP1）。
▲图 | TCIP1 的生成模式图
正如预期的那样，TCIP1 处理的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系上调了了数百个基因的表达，其中许多基因已知是 BCL6 的靶标。更令人兴奋的是，TCIP1 在体外能有效杀死表达 BCL6 的 DLBCL 细胞，这表明 TCIP1 可以作为一种潜在的新型抗癌药物。
值得一提的是，目前已经鉴定出许多化合物可以抑制或降解 BCL6，从而减轻其靶基因的抑制并在体外杀死 DLBCL 细胞。然而，由于这些化合物通过“功能丧失”机制起作用，它们可能需要几乎完全抑制 BCL6 才能有效。相比之下，TCIP1 使用“功能增益”机制，这意味着只需要一小部分细胞 BCL6 参与就可以发挥作用。这可能有助于治疗难以获得高药物浓度的体积庞大但血管化不良的肿瘤。
▲图 | TCIP1 通过招募 BRD4 来快速激活 BCL6 靶基因
研究团队还观察到，除了上调许多肿瘤抑制基因的表达外，TCIP1 还下调 MYC（一种编码转录因子的促肿瘤基因）及其许多转录靶点——这可能是该药物对淋巴瘤细胞异常毒性的原因。TCIP1 下调 MYC 的机制尚不清楚，但一种可能性是该化合物上调 BCL6 靶点 BLIMP-1，BLIMP-1 随后抑制 MYC；又或者，TCIP1 可能将 BCL6 招募到一些 BRD4 靶向基因上，包括 MYC，从而抑制它们的表达。
▲图 | TCIP1 抑制 MYC 及其靶点，同时激活促凋亡
有趣的是，TCIP 方法还具有普遍适用性，而不局限于 BCL6 这一种肿瘤调控因子。在癌症中，许多转录因子经常失调，但与 BCL6 不同的是，大多数这些因子激活相关基因的转录过程。因此，任何设计用于靶向这些因子的 TCIP 都需要招募转录抑制因子。这种多样性发展也许多造就一种壮观景象——TCIP 的发展只会受到癌症生物学家的想象力和创造力的限制，它拥有无限可能。
▲图 | TCIP1 在小鼠和原代人类细胞中的毒性
总而言之，这项新研究将强调了二聚体小分子化合物 TCIP1 作为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）乃至更广泛的癌症类型的治疗潜力，在未来或可成为一种新型抗癌药物。然而，鉴于 TCIP1 的复杂机制，接下来仍需要经过仔细的实验审查，以辨别这种新型化合物如何改变基因表达和生物学结果，以及这种药物在人体中的安全性如何，是否会有严重的毒副作用，这些问题都亟待解决。
论文链接：
1.https://www.nature.com/articles/s41586-023-06348-2
2.https://www.nature.com/articles/d41586-023-02213-4
