脊髓是中枢神经系统的重要组成部分，它连接着大脑和周围神经，并且能支配全身各种运动功能。而运动神经元是运动调节的主要执行者，可以通过支配全身的骨骼肌实现对机体运动行为的控制。这些神经元的作用关键，却又数量稀少，仅占脊髓全部细胞的0.3-0.4%。
除了调节肢体运动，运动神经元还能通过植物神经系统协同控制机体的呼吸、心跳、摄食和排泄等一系列基本生命活动。由此可见，脊髓是人体运动及基本脏器自主活动的“指挥部”。脊髓的老化可能导致多器官系统功能障碍，引发行动不便、心律失常、血压失调、胸闷气短等问题，是老年人多种慢病共存的重要诱因之一。
▲脊髓衰老与多种器官的退变密切相关（图片来源：研究团队供图）
尽管脊髓对于人体的各种生命活动至关重要，但我们对于脊髓衰老的机制仍知之甚少。哪些生物标志物能够指征脊髓衰老？脊髓衰老的驱动力是什么？能否开发出干预脊髓衰老的手段？一系列关键科学问题亟待解答。
2023年10月31日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组联合中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作在《自然》发表的论文让我们对脊髓的认知有了全新突破。
该研究历时7年，在年老灵长类动物脊髓中发现了一群全新的神经细胞—— CHIT1阳性小胶质细胞，并将其命名为AIMoN-CPM（Aging-Induced Motor Neuron toxic CHIT1-Positive Microglia），这类细胞会驱动运动神经元衰老，而补充维生素C可抑制脊髓运动神经元的衰老和退行。
作者选取了食蟹猴作为研究模型，他们首先通过人工智能（AI）辅助的方式，发现年老猴的运动能力与年轻个体相比显著降低，这一点也符合我们日常所见到现象，即老年人运动能力比年轻人更弱。
而老年个体运动能力下降，问题还是与神经系统退化有关。新研究发现，运动神经元是脊髓中对衰老最为敏感的细胞类型，随着年龄增长，运动神经元中与衰老相关的标志物水平有着明显上升，此外神经元的功能也产生退化。
而驱动运动神经元衰老的罪魁祸首，就是前文所提到的AIMoN-CPM细胞，这些细胞会在老年猴和老年人的脊髓中特异性积累。而实际上，AIMoN-CPM非常倾向于聚集在衰老的运动神经元周围，并且会分泌一种名为CHIT1的蛋白来激活运动神经元中的SMAD信号，进而驱动后者的衰老和退行。
▲衰老灵长类脊髓中AIMoN-CPM小胶质细胞（红色）在运动神经元轴突（绿色）处聚集（图片来源：研究团队供图）
研究还发现，CHIT1含量在老年人和猴的脑脊液和血清中均显著升高，这也提示CHIT1可以用来帮助判断灵长类动物的脊髓年龄。如果直接将CHIT1注射到猴的脑脊液中，研究者还可以触发脊髓运动神经元衰老及轴突传导功能障碍，进而损伤机体运动能力。而针对CHIT1的中和抗体可以有效阻断老年脑脊液的促神经元衰老活性，显示出CHIT1作为靶点应用于延缓运动神经元衰老的潜力。
更为重要的是，研究人员通过药物筛选发现，维生素C能有效抑制CHIT1诱导的运动神经元衰老。实蟹猴的实验表明，维生素C口服用药3年，可以明显改善老年食蟹猴脊髓运动神经元的衰老表型。
▲灵长类脊髓衰老全景图（图片来源：研究团队供图）
综上，该研究首次系统刻画了灵长类脊髓衰老的表型、病理及细胞分子特征，并揭示了一种可促进运动神经元衰老的新型小胶质细胞AIMoN-CPM。CHIT1不仅介导了AIMoN-CPM对运动神经元的毒性作用，而且可以作为一种度量人类脊髓衰老程度的体液标志物。
更为重要的是，该研究创新性地建立了人类运动神经元-微环境互作研究体系，为开展人类神经系统衰老研究及相关的药物评价提供了新范式。AIMoN-CPM和CHIT1的发现，为理解脊髓衰老及老年群体多种慢病共存打开了新方向，以AIMoN-CPM和CHIT1为靶标，或可为延缓人类脊髓衰老、实现老年共病的积极防控带来新的希望。
中国科学院动物研究所刘光慧研究员、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员和中国科学院动物研究所曲静研究员为文章的共同通讯作者。中国科学院动物研究所、北京干细胞与再生医学研究院孙淑慧“致一”研究员、中国科学院北京基因组研究所博士研究生李嘉明、首都医科大学宣武医院王思研究员、中国科学院动物研究所、北京干细胞与再生医学研究院李静宜“致一”研究员、中国科学院北京基因组研究所任捷研究员、首都医科大学孙乐研究员、首都医科大学天坛医院保肇实副教授、中国科学院自动化研究所马喜波研究员为文章的并列第一作者。首都医科大学天坛医院江涛教授、首都医科大学宣武医院赵国光教授、北京师范大学王晓群教授、北京医院黎健教授和孙亮教授、第三军医大学王延江教授、浙江大学白戈研究员、中国科学院动物研究所刘长梅研究员和滕兆乾研究员、中国科学院动物研究所、北京干细胞与再生医学研究院马帅“致一”研究员为本文的共同作者。
参考资料：CHIT1-positive microglia drive motor neuron aging in the primate spinal cord. Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06783-1
