天生不知疼痛！闻到皮肉烧焦味才发现被烧伤、做手术从不麻醉，基因突变带来“超能力”？

发布于:基因生物研究 2023-12-08 3076

关公「刮骨疗毒」是硬汉形象的经典案例，在三国题材的作品中多有提及。我们的武圣因箭毒入骨，在没有镇痛药的情况下刮骨去毒。刮骨过程中关羽谈笑自如、饮酒对弈。关公对疼痛强大的忍耐力令人叹服，也反应出人们对于疼痛自古以来的畏惧。

关羽刮骨疗毒

图片来源：《三国演义》电视剧

每个人的一生都与疼痛脱离不了关系，生于疼痛，或许也会死于疼痛。无痛，是不少医护人员与公益组织追求的终极目标。从巫术到草药，从鸦片到布洛芬，人类与疼痛的斗争可以追溯到远古时代。国际疼痛学会（IASP）将每年的 10 月 11 日定为「世界镇痛日」，并将「疼痛」认定为除呼吸、脉搏、体温、血压之外的「人类第五大生命体征」。

如果有一个机会让你拥有了「无视痛苦」的能力，你会如何运用它呢，你的生活又将出现什么样的变化？

没有疼痛的世界

毫无疑问，在我们的想象中，减少生理上的疼痛能够极大提升我们的幸福指数。但对于苏格兰的乔-卡梅伦（Jo Cameron），「无痛」是一种与生俱来的「诅咒」。

乔-卡梅伦（Jo Cameron）

图片来源：BBC

卡梅伦从小就知道自己对疼痛的忍耐程度高于常人。早在孩童时期，她对于跌倒受伤就非常无感；分娩时，也不需要借助止疼药来消除那撕心裂肺的疼痛；下厨时，卡梅伦的鼻子永远能比皮肤更快感知到危险，往往需要等她闻到生肉炙烤的味道，才知道自己的手被烫伤了。

2013 年，65 岁的卡梅伦刚刚经历了一场重大的外科手术。当术后医生询问卡梅伦是否需要止痛药来缓解术后疼痛时，却被卡梅伦爽快地拒绝了。医生惊奇地发现，卡梅伦感受不到任何疼痛，她长达 65 年的就医记录中，没有任何使用止痛药的记录。直到此刻，大家才开始意识到卡梅伦到底有多与众不同。麻醉师将卡梅伦送往伦敦大学学院进行检测，关于卡梅伦的秘密，也终于真相大白。

罕见的基因突变

因为感受不到不适，卡梅伦意识不到自己患病，这也让她认为自己是一个体质极佳的人。与此同时，卡梅伦的伤口愈合速度也快于常人，这更让卡梅伦坚信自己有着「万里挑一」的好身体。当伦敦大学学院对卡梅伦进行基因检测后，才发现卡梅伦并没有她想象的那样「健康」。

关于卡梅伦的研究论文

图片来源：BRAIN

研究人员在卡梅伦体内发现了一种 FAAH-OUT 基因上的罕见突变，这个基因此前一直被认为是一个没有功能的垃圾 DNA 片段。但研究人员发现该基因的突变会直接调节 FAAH 基因，而 FAAH 会降解内源性大麻素花生四烯乙醇胺。FAAH-OUT 基因的突变，可以极大程度地放大内源性大麻素的功能，达到掩盖疼痛的效果，这个基因的突变也能够促进伤口愈合。与此同时，研究人员还发现卡梅伦体内还具有情绪调节基因相关的突变。在双突变的作用下，疼痛在生理与心理上都无法给卡梅伦带来影响。卡梅伦甚至还能够享受疼痛，她特别喜欢不戴园丁手套做园艺。她喜欢树枝扎在手上的「瘙痒感」，这能够给她带来少有的愉悦。这个特殊的爱好意味着卡梅伦并不健康。

幸福的诅咒

疼痛是人体最重要的感觉之一。它帮助我们识别风险，在事情变得无法挽回之前发出警告。卡梅伦的确少了很多困扰，但她在 65 岁时接受的手术，也与她的「特殊能力」不无关系。

卡梅伦与她的家人

图片来源：BBC

因为长时间的关节炎，卡梅伦的髋关节完全坏死，不得不在 65 岁时进行手术。可由于感受不到疼痛，直到卡梅伦发现自己无法正常行走时，她才知道自己的关节炎有多严重。如果卡梅伦能够像普通人一样感受疼痛，那她或许可以更早发现自己的疾病并进行治疗，也或许能够保住自己的髋关节。

但从另外一种角度而言，卡梅伦也是幸运的。尽管极度罕见，但每 25000 名新生儿中就有一位无法感知疼痛的患者，这种疾病也被统称为先天性痛觉缺失症（CIP）。即使其他生理功能正常，很少有 CIP 患者能够活到卡梅伦的年纪。他们由于没有痛觉，在婴儿时期非常安静，很少啼哭表达自己的不适。因为不哭不闹，等到父母发现孩子的异常时，往往太迟了。有一位七个月大的患者因四肢肿大，全身溃烂被送去急救。医生发现孩子手肘发生了严重的感染，关节几乎完全分离、脱臼，经过抢救后，孩子活了下来，但关节已经无法复原，骨髓炎也会伴随他剩余的人生。

而加拿大麦吉尔大学的一名患有 CIP 的学生也有相似的问题。尽管由于感受不到疼痛在暖气片上久坐带来的疤痕历历在目，但她学医的父母总能通过频繁检测体温等指标提前发现问题。这对父母曾成功快速识别到了女儿的急性阑尾炎。在父母的细心呵护下，这位同学有惊无险地活到了 22 岁，但最终还是由于细小伤口引发的骨髓炎失去了生命。

在漫长的人生中，我们通过一次次的受伤与疼痛成长，在疼痛中吸取教训与自我调节。在进化的层面，正是疼痛使得人类更好地规避风险。疼痛就像地心引力一样，人类用尽一切方法摆脱它们带来的束缚或者痛苦，但直到我们失去它们时，才知道它们的重要。

「无痛人」的启示

卡梅伦及更多的无痛人病例令我们意识到，疼痛对于人类的重要性也不言而喻。也正因为医学针对 CIP 患者的研究，给广大正在忍受疼痛的患者带来了新的希望。

图片来源：Pharmaceutical-Technology.

人类与止痛药的渊源颇深。现在我们深恶痛绝的吗啡、海洛因等毒品一开始就是用于止痛。世界上也有不少国家深陷药物成瘾的泥潭，但人类对止痛药的需求不容忽视。据统计，全球每天的止痛药用量为 140 亿剂。对卡梅伦这类人群的研究，很有可能给我们带来全新的止痛药品类。

除了卡梅伦的 KAAH-OUT 基因，研究人员也在其他 CIP 患者中发现了 SCN9A 基因突变，SCN9A 基因可以通过影响 Nav1.7 导致痛觉缺失。而 Nav1.7 此前已经成为众多药企争相涌入的止痛药研发领域。

图片来源：The Royal Pharmaceutical Society's official journal

2023 年 11 月 30 日，清华大学/深圳医学科学院颜宁团队在 Channels 在线发表题为「A structural atlas of druggable sites on Nav channels」的综述文章，该综述将概述 Nav 通道结构药理学的最新进展，包括配体结合 Nav 通道的结构图谱。这些发现为未来的药物开发奠定了重要的基础。