免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）疗法通过阻断抑制信号通路、阻碍肿瘤的免疫逃逸，从而增强免疫系统对肿瘤细胞的杀伤力。作为继化疗、放疗、靶向治疗后又一种新型治疗手段，ICIs疗法为肿瘤的治愈带来了希望，已被批准为多种肿瘤治疗的一线用药。
截止目前，美国、中国共上市的免疫检查点抑制剂为21个。已经有16款免疫检查点在国内上市，其中10个PD-1抑制剂，4个PD-L1抑制剂，1个CTLA-4抑制剂，1个PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。（具体可戳：“琳琅满目”的O药、K药、B药、I药、H药......一文带你梳理！）
火爆全网的“O＋Y”
不过，据报道，目前仅有约25%的实体瘤患者可响应ICIs疗法，这主要是肿瘤复杂多样的免疫逃逸机制所导致。基于ICIs的联合治疗策略不断涌现，如ICIs与化疗联合、ICIs与放射疗法联合、ICIs与热治疗联合、ICIs与抗血管生成疗法联合、ICIs与肿瘤疫苗联合、ICIs与细胞因子疗法联合、ICIs与过继细胞疗法联合以及两种免疫检查点抑制剂联用等。
PD-L1/CTLA-4双特异性抗体作为第一个获批的双特异性抗体，即纳武利尤单抗与伊匹木单抗联用，是FDA最早批准的抗体联用方案，用于治疗转移性黑色素瘤。就是火爆全网的“O＋Y”组合！数据显示，联用组患者的5年总生存率可达到52%，而纳武利尤单抗单用组为44%，伊匹木单抗单用组仅为26%。
显而易见，双免策略显著提高了ICIs疗法的疗效！
双免疫的理论基础是什么？优势在哪里？
众所周知，肿瘤细胞通过抑制先天免疫系统和适应性免疫系统细胞的激活和效应功能来逃避免疫监视，目前上市的多数免疫检查点抑制剂是也是基于CD28/CTLA-4（如伊匹木单抗）免疫调节系统或PD-1/PD-L1（多数ICIs）相互作用。
“O＋Y”分别是在免疫作用的启动及效应阶段发挥作用。CTLA-4在T细胞激活的早期调节免疫反应，而PD-1在T细胞活性的效应期发挥抑制作用。
CTLA-4在活化的T细胞高表达，可抑制T细胞的活性，CTLA-4抑制剂最有可能通过恢复抗肿瘤免疫发挥抗肿瘤作用；而PD-L1与PD-1在肿瘤微环境中参与免疫逃避，PD-1/PD-L1抑制剂可能避免癌细胞从耗竭的T细胞免疫逃逸，因此，将二者联用，可以提升疗效，达到1＋1＞2的效果！
这一组合方案的成功，为免疫检查点组合之间的协同作用提供了有力的证据，除外O＋Y组合，“I＋I”（即STRIDE方案）、“Opdualag”（即LAG-3抑制剂＋O药）等陆续获FDA批准。
双免疫疗法获批适应症大汇总！
黑色素瘤
黑色素瘤是双免疫疗法最早获批适应证的瘤种。2015年 10 月，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组合（“O+Y”方案）获 FDA 批准，用于治疗不能切除或转移黑色素瘤，这也是首个获 FDA 批准用于肿瘤的二联免疫药物疗法。
LAG-3（lymphocyte-activation gene 3，淋巴细胞激活基因-3）作为又一热门的肿瘤免疫治疗靶点，2022年3月，FDA 再次批准全球首款LAG-3抑制剂瑞拉利单抗联合O药用于治疗 12 岁或以上且患有不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童患者！
肾癌
2018年4月，FDA批准“O+Y”用于一线治疗中高危晚期肾细胞癌。Checkmate214研究数据显示，“O+Y”组的ORR为42%，远高于舒尼替尼组的27%；中位PFS为11.6个月，远高于舒尼替尼组的8.4个月。
高度微卫星不稳定（MSI-H）结直肠癌
2018 年 7 月 ，FDA 加速批准“O+Y”用于氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗进展后的 MSI-H 转移性结直肠癌患者的治疗。基于Checkmate142研究，O+Y二线治疗晚期肠癌患者，ORR55%，12 月 PFS 率71%，12 月 OS 率85%。
非小细胞肺癌
2020年5月15日，FDA批准O（3 mg/kg）+Y（1 mg/kg）用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。基于Checkmate227研究，O+Y一线治疗PDL1≥1%的晚期肺癌患者，3年生存率为33%；PDL1阴性患者，3年生存率34%！
紧接着，2020年5月26日，FDA又批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗且不用考虑PD-L1的表达！
2021年开年，FDA授予T药阿替利珠单抗联合靶向TIGIT的新型癌症免疫疗法替瑞利尤单抗，用于治疗PD-L1高表达的转移性非小细胞肺癌患者，接受治疗的患者无需不存在EGFR或ALK突变！
2022年10月，FDA授予LAG-3抑制剂瑞拉利单抗快速通道资格，联合K药帕博利珠单抗用于一线治疗NSCLC患者的治疗！
2022年11月，FDA宣布批准PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合CTLA-4抑制剂曲美木单抗与铂类化疗，用于治疗EGFR及ALK阴性的转移性非小细胞肺癌成年患者！
肝癌
先二线再一线！
2020年3月，“O+Y”方案获FDA加速批准用于肝癌的二线治疗，用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。在Check-mate 040研究数据，针对晚期肝癌患者，一线治疗进展后，O药联合Y药OS 为 22.2 个月，36 个月 OS 率为 42%！
2022年10月，第3个双免疫疗法组合，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合CTLA-4抑制剂曲美木单抗的STRIDE方案即“I＋I”，获得FDA的批准，用于治疗不可切除的晚期肝细胞癌的一线治疗！
恶性胸膜间皮瘤
2021年6月，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(O+Y)双免疗法正式在华获批，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者，成为国内首个获批的双免疫疗法，标志着国内双免疫治疗时代正式开启。
欢迎继续补充~
现阶段，免疫治疗已成为肿瘤精准化诊疗的最火热领域，双免疫联合可更充分发挥抗肿瘤效应。双免疫联合的治疗模式仍在不断的探索中，能否实现“去化疗”治疗恶性肿瘤还需大量临床数据的积累。除此之外，免疫联合化疗、放疗、抗血管治疗也取得了一定疗效，如何精准的筛选和甄别双免疫治疗的优势人群，合理个体化的用好免疫治疗策略是未来的方向！
参考资料：
1.杨楠,张哓,吕慧,霍美蓉,徐巍.基于免疫检查点抑制剂的联合治疗策略研究进展[J].中国药科大学学报:1-18.
2.刘一村,程苕莼,卞兆连.联合免疫检查点抑制剂治疗肝细胞癌的进展与挑战[J/OL].中国免疫学杂志:1-12[2023-03-16].http://kns.cnki.net/kcms/detail/22.1126.R.20220930.1748.002.html.
3.周春阳. 不同免疫检查点抑制剂单药及联合方案治疗非小细胞肺癌安全性的系统评价与网状meta分析[D].山东大学,2022.DOI:10.27272/d.cnki.gshdu.2022.001346.
4.马中婧,王阿曼,刘基巍.双免疫检查点抑制剂联合治疗在非小细胞肺癌中的研究进展[J].临床肿瘤学杂志,2022,27(06):553-560.
