用粪便挽救性命?FDA批准全球首款粪便微生物疗法有何来头?

用粪便来治病?这或许并不是玩笑。赶在11月末,全球迎来了第一款粪便微生物疗法。

当地时间30日,FDA批准辉凌制药的RBX2660上市,用于降低18岁以上成年人艰难梭菌感染(CDI)后的复发,商品名为Rebyota。

这也是FDA批准的首款粪便微生物疗法。在此之前,针对艰难梭菌感染,还局限在口服抗生素上。然而,可用的抗生素有限,加之患者病理状态很难让口服抵达肠道内部,市面上呼唤高效治疗方案已久。

事实上,针对该适应症,辉凌制药并非独一家。2015年首家在纳斯达克上市的微生物组公司Seres Therapeutics是其最主要的竞争对手。只是好景不长, 一年后Seres因临床失败耽误了药物开发进度,被辉凌制药所赶超。

而放眼人体微生物活菌药物赛道,虽然尚处于起步阶段,涌入的制药厂商已经颇多——辉瑞、BMS、武田、默沙东、基因泰克等大型制药企业纷纷涉足,初创企业拔地而起。相较于传统制药,这一赛道正成为当下最前沿和热门的研究领域之一。


RBX2660是怎么获批的?

实际上,RBX2660能否获批,早在3个月前就已板上钉钉。

今年9月份,美国FDA的疫苗与相关生物制品产品咨询委员会(VRBPAC)成员以13:4的投票结果,认为辉凌制药在研药物RBX2660(商品名:Rebyota)的临床数据足以支持其所宣称疗效,即可有效减少在18岁以上复发性艰难梭菌感染(CDI)成人病患,在接受抗生素治疗后的感染复发。

此外,咨询委员会亦以12:4票数(1票弃权)支持RBX2660治疗的安全性。

查阅资料可知,RBX2660的BLA临床数据共包含6项临床试验,有1061位参与者,其中978位接受RBX2660的治疗。这些试验中发现,接受一剂RBX2660后可有效预防CDI复发,且其最常见的副作用是腹痛、腹泻、腹胀、胀气和恶心。成功预防CDI复发被定义为服用RBX2660或安慰剂后8周内没有出现CDI腹泻。

CDI是一种可能会致命的疾病。每年仅在美国,就有大约50万人患有CDI,并有数万人因此死亡。CDI可能会导致患者发生严重的腹泻、发烧、胃部疼痛、食欲不振、恶心和结肠炎等症状。即便恢复后,个人还可能会再次感染,通常是多次感染,这种情况被称为复发性CDI。每次感染都增加了继续复发的风险。

然而,就是这样一种疾病,目前全球可用的药物还局限在口服抗生素上。随着人类对微生物群的研究愈发有进展,对粪便微生物群的管理被认为有助于肠道菌群的恢复,以防止CDI发作。

简言之,“解铃还须系铃人”。CDI的本质是人体肠道菌群微生态失衡,那便用微生物组疗法来恢复肠道菌群的动态平衡,已达到治疗目的。

RBX2660便是这样一款药物,它由符合要求的人员捐赠的粪便制成。作为一种灌肠剂,RBX2660通过单剂量直肠给药,体积为150ml。

不过,FDA在官网披露,辉凌制药虽然对捐赠者和捐赠的粪便进行过可传播病原体的检测,但由于RBX2660由人类粪便制成,可能存在传播疾病的风险。此外,RBX2660可能含有食物过敏原;该产品因食物过敏原而引起不良反应的可能性尚不清楚。

尽管存在一定风险,但RBX2660的地位已难以撼动。FDA如此评价该药:“Rebyota(RBX2660)的获批对于艰难梭菌感染患者的治疗是一个进步,因为复发影响患者的生存质量,同时也可能危及生命。作为FDA批准的首款粪便微生物疗法,今天的批准标志着一个重要里程碑,因为它为阻止CDI复发提供了额外选择”。 


历经十年,跑在最前头

RBX2660最早由总部位于美国明尼苏达州的Rebiotix Inc.开发。Rebiotix成立于2011年,由Lee Jones创立。

在一个采访中,Jones曾坦言初次听闻医生用粪菌移植来治疗CDI时,觉得荒谬又愚蠢,但最终她被结果“打脸”了。粪菌治病的潜力,成为她创办Rebiotix的动力之一。

而过去的从业经验,助了她一臂之力——在此之前,她曾在美敦力、Inlet Medical等工作30多年,她因此知道如何去推动一家公司走上正轨,成功的关键是什么,以及如何找到能帮助自己成功的人。

她也确实找到了两个合伙人Michael Berman和Erwin Kelen,他们在筹集资金和建立业务方面的熟练度,日后改变了Rebiotix的命运。

在两位合伙人的支持下,Rebiotix的早期融资比Jones预期的要顺利。2011年公司创建之时就筹集到了550万美元,Rebiotix也开始开发RBX2660。

事实上,在Rebiotix创建后的十年里,微生物组疗法的发展并非一帆风顺。2010年代初期,投资者对该赛道的兴趣推动了产业发展。这段时间里,Rebiotix开启了一项关键的Ⅰ期临床研究,随后公司又完成数千万美元的B轮融资。

但局势在2016年急转直下。彼时,Rebiotix最主要的竞争对手Seres,因明星药物SER-109 的II期临床结果失败,直接导致公司市值蒸发了三分之二。作为纳斯达克第一家上市的微生物组公司,要知道它在前一年还是风光无两,最高峰时,市值一度超过15亿美元。

明星药物的失败,当头浇了投资者一盆冷水。但Rebiotix仍“不惜代价”要继续开发RBX2660。早在2012年,由于粪便移植疗法过于创新,Rebiotix便时常保持与FDA的沟通,讨论产品信息和该疗法的分类。

FDA明确的监管轨道,让Rebiotix坚定了自身对产品开发的长期看法——在推出灌肠剂RBX2660后,它们还要开发普通胶囊形式的RBX7455,改善服药途径。

换言之,明星药物的惨败只是前景道路的一个小石子,Rebiotix知道从监管和政策层面,它们并没有被抛弃。只是,资本遇冷,Rebiotix也不得不为钱苦恼。

Jones曾在采访中坦言她看过很多小公司,由于没有筹集到足够的资金,无法达到下一个里程碑,也无法再向别人展示公司的进展与成果。显然,“钱”是一家公司生存的根本。当初她创建Rebiotix时,就表示没有筹集到300万美元以上的资金,断不会开始。

好在,2018年,Rebiotix再次抱上大腿,找到了大买家——总部位于瑞士的跨国药企辉凌制药最终决定收购它,RBX2660的开发也得以续上足够的资金。

2019年,形势出现转机。这一年,FDA召开了一次会议,提到要重点关注粪便移植的未来,一举推动了赛道回温。Seres此时也已翻身,一年后,它将公布SER-109的临床试验结果。而它与Rebiotix的“战火”也延续至今。

今年9月份,Seres宣布已完成治疗CDI的微生物组疗法的FDA申请,预计明年4月26日之前,FDA就会决定是否批准该药物。

另一头,Rebiotix的RBX2660虽然开发了约十年,但已经跑在最前头。眼下,除了CDI,RBX2660还在开发小儿溃疡性结肠炎、肝性脑病等适应症,以及研究耐药性相关问题。

结语:

从2007年美国启动人类微生物组计划开始,微生态制药的发展进入了加速阶段,虽然中间偶有曲折,但在政策的推动下,除了Seres、Rebiotix,Evelo、Finch等一大批微生物制药明星企业已经在舞台上崭露头角,辉瑞、罗氏、辉凌等跨国制药巨头也纷纷布局微生态制药赛道。

反观中国,同样涌现了不少企业,未知君生物、慕恩生物、知易生物、厌氧生物等皆有在研管线。

据不完全统计,全球微生态制药公司已经超过50家,其中有30余家累计吸金超过30亿美元。

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