作为地球上最古老的生命体形式，微生物无处不在，它们在维持人体健康的过程中起着关键作用——这些微小的生物体帮助我们消化食物、影响着我们的免疫系统，甚至调节着我们的情绪。试想，如果我们能够通过技术改造这些微生物，使其更好地为我们的健康和生活服务，那将会是怎样的前景？在这篇文章中，药明康德内容团队将结合公开资料，探讨基因编辑的微生物组在改变医疗保健和改善人们生活方面的巨大潜力。
基因编辑手段让微生物组“为己所用”
微生物在维持人类健康中发挥着不容忽视的作用。在我们的消化系统中，它们帮助我们分解食物和吸收营养；同时，它们还帮助调节我们的免疫系统，保护我们免受有害病原体的侵袭；此外，微生物还参与调控重要化学分子的生成，如维生素和神经递质，进而影响我们的情绪和认知功能。肠道微生物对人的整体健康具有深远影响，与体重、糖尿病以及癌症等慢性疾病的风险有着密切关联。理解这些微生物的工作机制，同时探索如何能够调控它们，已成为现代医学研究的一个关键领域。
利用基因编辑技术来改造微生物组旨在通过修改微生物的基因组来生产新的化合物，以对抗疾病、促进健康。为了实现这个目标，科学家们正在利用CRISPR等基因组编辑工具，以精确和有针对性的方式来修改微生物的基因组。CRISPR是一种强大的基因编辑工具，可以对生命体的特定DNA序列进行特定的修改或增减，以改变微生物的行为。例如，他们可以修改负责生产某些化合物的基因，使微生物产生具有治疗作用的新化合物分子；此外，他们还可以修改负责分解环境中有害化学物质的基因，使微生物在清理污染方面更加有效。
最近，加州大学伯克利分校的创新基因组学研究所（Innovative Genomics Institute）的研究团队获得了7000万美元的基金支持，这些资金将被用于开发精确的微生物组编辑工具，探索改造微生物以促进人类和地球福祉的新方法，特别是针对生活在低收入和中等收入国家的人群。根据他们的设想，通过将经过基因编辑改造的微生物喂给人或动物，可以调节人们肠道中的微生物组，从而生成所需的目标产物，改善健康。
由诺奖得主、CRISPR先驱Jennifer Doudna教授领导的研究小组开发了一种在由许多不同物种组成的群落中同时添加或修改基因的方法，为实现微生物的“群落编辑”——即在自然群落（如肠道）中对微生物进行基因编辑和追踪，提供了强大的技术工具。该小组在《自然》子刊Nature Microbiology上的一篇论文中详细介绍了他们如何在复杂的微生物群中直接精确编辑基因。研究人员的目标是开发一个精确的微生物组编辑平台，创造出一类能够治疗和预防人类疾病的新产品，并减少温室气体排放。
科学家们计划先在奶牛身上验证这一想法。畜牧养殖的方式对环境有巨大的影响，其中一个重要因素是动物在消化过程中所排放的甲烷——甲烷是一种强大的温室气体，会导致气候变化。牛肠道中的古细菌是产生甲烷的主要来源，加州大学的研究团队正在探索如何改变居住在牛的瘤胃中的微生物，使它们产生更少的气体。
基因编辑微生物组在改善人类健康方面的潜在应用
利用基因编辑技术对微生物组进行改造在改善人类健康方面有诸多潜在应用。通过修改微生物的基因组，科学家们有可能创造出具有治疗功效的新化合物，这些化合物可被用于广泛的疾病治疗。此外，基因编辑的微生物也可以用于制造新型生物制剂，或者开发对肠道有益的产品以更好地促进消化健康。
科学家们正在研究CRISPR微生物组的治疗方法如何能使人类婴儿受益。婴儿体内的第一个微生物组被认为是在出生时获得的，它们在生命的头两年极易发生改变。因此，微生物学家认为，在生命早期让婴儿的微生物组尽可能地保持健康是很重要的。
比如，加州大学旧金山分校的科学家们发现了一种炎症化合物或可成为治疗儿童哮喘的治疗靶标。这种化合物是由患哮喘的儿童的肠道细菌产生的，过去的研究已经确定了哪些细菌产生的化合物浓度最高。他们采集了来自两岁以下儿童的粪便样本，并对其进行了全面分析，以研究更多潜在靶标。科学家们表示，如果进展顺利，这项研究的成果有可能被应用到哮喘之外的疾病领域——通过减少促炎性化合物的产生来减少炎症反应，这可能会改善更多炎症相关疾病的状况。
除了加州大学的学者们，斯坦福大学的Justin Sonnenburg教授也在研究如何重新设计我们内脏中的微生物以改善我们的健康。其中一个重要目标是改善体内炎症状况——炎症被认为与各种疾病的病理过程相关，包括关节炎和心血管疾病。
Sonnenburg教授解释说，生活在我们内脏中的微生物可以感知炎症。如果我们能够改造这些微生物的基因组，我们就有可能使它们分泌出抗炎化合物，在炎症出现时及时进行治疗。但其中的一个关键挑战是如何开发一种能够在不同人身上以同样方式发挥作用的治疗方法——由于遗传背景和生活环境迥异，不同的人体内的微生物组异质性非常大。但这个问题并非全无对策。在几年前的一项研究中，Sonnenburg教授将一些经基因改造后的微生物送入小鼠的肠道——这种微生物在显微镜下会发光，因此科学家们可以知道它在小鼠肠道中的定居情况。在一些小鼠体内，这种微生物成功定植并且含量远比其他小鼠多。
这种特殊的微生物以海藻中的一种碳水化合物（卟啉）为食。科学家们通过改变食物中的卟啉剂量对小鼠肠道中的菌株丰度进行了多个数量级的精细调节控制。在这项研究中，科学家们证明了营养对于塑造微生物组结构的重要影响，为针对肠道微生物组的治疗策略提出了新的思路。
与Sonnenburg教授合作进行这项研究的一些科学家后来成立了一家名为Novome Biotechnologies的公司，该公司是一家专门针对慢性疾病设计活体药物的生物技术公司，在2022年9月完成了4350万美元的B轮融资，用于推进其治疗性的工程化微生物管线。该公司已经证明这一类微生物产品可以在人身上取得类似的结果，旗下针对高草酸尿症的候选药物NOV-001已进入2a期临床试验阶段。
基因编辑微生物组的潜在风险
如同其他新兴技术一样，微生物组的基因编辑也带有潜在的风险和伦理问题。首要关注的问题之一是可能产生的意外后果。由于微生物组是一个复杂的生态系统，对微生物基因组的修改可能对系统中的其他生物体产生不可预知的影响，甚至对人类健康和环境产生负面影响。
另一个担忧是基因编辑技术可能被用于不道德的目的，例如，创造出用于生物恐怖主义或其他恶意目的的“定制”微生物，比如创造出具毒性或对治疗具有抵抗力的新型病原体。
除了这些风险之外，还存在一些与微生物组基因编辑相关的伦理问题。例如，谁应该获得和使用这种技术以及该如何监管其使用的问题。当我们还未充分理解微生物组基因编辑的长期影响时，进行这样的操作是否有违伦理，这是一个有待商榷的问题。
总的来说，尽管微生物组的基因编辑可能带来许多益处，但我们必须审慎行事，仔细考虑与此技术相关的潜在风险和伦理问题。
结语
总的来说，微生物组的基因编辑是一个快速发展的领域，其在人类健康和环境改善方面充满巨大潜力。通过对微生物组进行基因改造，科学家正在为一些长期以来难以治疗的疾病开发创新的治疗策略。此外，经基因编辑的微生物还可能帮助应对如气候变化和污染等重大环境问题。尽管此项技术还存在一些待解决的问题和潜在风险，但其巨大的潜力不容小觑。随着该领域研究的深入，我们期待未来基因编辑的微生物组在改善我们的生活和全球环境中发挥关键作用。
