胶质母细胞瘤是一种高度侵袭性的恶性脑肿瘤，在进行积极治疗后其预后仍然不容乐观，根据加拿大脑肿瘤基金会的数据，胶质母细胞瘤是在人类中最致命的癌症之一，其中位生存期为15.6个月，约95%的患者在5年内死亡。
虽然目前已有对于胶质母细胞瘤的标准治疗方案，如手术切除、放疗和替莫唑胺等药物，但是由于耐药性的产生以及治疗精度的限制，想要达到肿瘤细胞的完全清除仍然道阻且长。
近日，加拿大埃德蒙顿阿尔伯塔大学Mary M. Hitt及其团队在Cancer Letters发表了最新研究成果“Radiation combined with oncolytic vaccinia virus provides pronounced antitumor efficacy and induces immune protection in an aggressive glioblastoma model”，他们发现溶瘤性ΔF4LΔJ2R牛痘病毒联合放疗不仅可以在体外抑制胶质母细胞瘤细胞的复制、诱导细胞毒性，更重要的是，在原位CT2A-luc小鼠模型中，二者的联合使用相对于单独某种治疗手段也具有更显著的抗癌效果，小鼠存活时间明显延长，小鼠的存活率显著提高。
在胶质母细胞瘤小鼠模型中，接受病毒治疗的脑癌小鼠的治愈率为13.3%，接受放疗的脑癌小鼠的治愈率仅为21.4%，但接受两种疗法联合治疗的脑癌小鼠治愈率高达66.7%。从生存时间来看，对照组（PBS组）的中位生存期为仅29天，放疗组中位生存时间延长为39.5天，病毒疗法组为41天，放疗联合病毒疗法的中位生存期则超过76天。
研究人员首先利用活体生物发光成像技术比较了各种疗法中小鼠体内肿瘤的生长情况。正如预期的那样，在PBS治疗的对照组中，肿瘤随着时间的推移迅速生长。大多数单独用溶瘤性ΔF4LΔJ2R牛痘病毒治疗的小鼠在注射病毒7天后肿瘤生长表现出被抑制的趋势，出现短暂的急剧下降，但最终还是重新开始生长。接受单独放疗的脑癌小鼠虽然总体表现出肿瘤的持续生长，但是还是有部分小鼠最终被治愈。而放疗联合溶瘤性ΔF4LΔJ2R牛痘病毒疗法则迅速清除了绝大多数小鼠体内的肿瘤。
由上述结果可以看出，单独放疗、单独牛痘病毒疗法和二者的联合治疗均具有显著的抑癌效果，而联合治疗的效果则明显优于单独的放疗或病毒疗法，进一步延长了生存期、提高了治愈率。
进一步，研究人员通过颅内肿瘤激发实验来评估先前实验中治愈的小鼠是否具有抗肿瘤免疫记忆。可以看到，在实验治愈小鼠脑中植入CT2A-luc脑癌细胞后，相对于naïve年龄匹配的对照组，联合治疗和单独治疗的小鼠的存活率均显著增加，单独接受溶瘤性ΔF4LΔJ2R牛痘病毒治疗的小鼠比所有naïve年龄匹配的对照小鼠的存活时间更长。这说明部分经放疗联合ΔF4LΔJ2R牛痘病毒治疗的小鼠具有抵抗其它肿瘤攻击的能力，表明这些治疗使得小鼠产生了抗肿瘤免疫记忆。
那么放疗与溶瘤性ΔF4LΔJ2R牛痘病毒联合疗法诱导小鼠产生抗肿瘤免疫记忆的机制是什么呢？
为了回答上述问题，研究人员进一步对各组小鼠体内的免疫细胞进行了分析，他们发现相比于对照组，溶瘤性ΔF4LΔJ2R牛痘病毒联合放疗显著增加了小鼠体内CD3+细胞（肿瘤浸润淋巴细胞）的数量和CD3+/CD8+细胞（CD8+细胞毒性T细胞）的比例。值得注意的是，单独放疗组与对照组的CD3+和CD3+/CD8+却并无差异，这表明单独的辐射不足以改变CD3+或CD8+细胞的组成，而联合溶瘤性ΔF4LΔJ2R牛痘病毒则可增加两者的比例。
此外，Hitt等人还注意到单独使用溶瘤性ΔF4LΔJ2R牛痘病毒可显著增加CD3+/CD4+/FoxP3+细胞（Treg）的比例，而联合治疗或单独放疗的CD3+/CD4+/FoxP3+比例与对照组相比无显著差异。
诸多研究证实较高的CD8+细胞毒性T细胞与Treg的比例是免疫治疗疗效的一个重要参数，与胶质母细胞瘤患者的良好预后相关。这项研究的结果表明，与对照组相比，联合治疗组的CD8+:Treg比例显著增加，但单独放疗或病毒治疗的CD8+:Treg比例没有显著变化。换句话说，接受联合治疗的小鼠脑中免疫抑制Treg更少，而CD8+细胞毒性T细胞更多，最终导致CD8+:Treg比例高于单独得放疗或病毒疗法，也就是说，放疗联合病毒治疗可以改变胶质母细胞瘤小鼠的肿瘤微环境，使其朝着有利于抗肿瘤免疫反应的方向发展。
综上所述，这篇文章发现溶瘤性ΔF4LΔJ2R牛痘病毒联合放疗相对于单一治疗对于胶质母细胞瘤具有更好的抗癌效果，这种组合独特地改变了大脑肿瘤微环境、逆转了免疫抑制、诱导了免疫记忆。这项研究成果为人类最致命的肿瘤之一胶质母细胞瘤的治疗提供了新的思路和希望。
尽管到目前为止，只有一种溶瘤病毒被美国食品和药物管理局批准用于人类，而且该病毒尚未在加拿大获得批准，但Hitt认为在未来十年内会有更多的溶瘤病毒在临床上可用，虽然溶瘤病毒通过临床试验确认安全性和有效性是一个缓慢的过程，但她相信这只是时间问题。
