日前，衰老生物学研发初创公司 Life Biosciences 在 2023 年视觉与眼科研究协会年会（ARVO）公布了旗下候选基因治疗的临床前数据，数据显示，该候选药物显著恢复了非动脉性前部缺血性视神经病变（NAION）非人类灵长类动物的视觉功能，并增加了视网膜神经节细胞中的神经轴突存活。
（来源：Life Biosciences 官网）
这是一种通过表观遗传重编程方式设计开发的创新型基因治疗产品，临床前的试验数据建立在哈佛医学院 David Sinclair 博士和 Bruce Ksander 博士实验室此前研究基础之上。
Life Biosciences 首席科学官 Sharon Rosenzweig-Lipson 在一份文件中也表示，这是真正具有开创性的临床前研究数据，进一步验证了公司的细胞再生创新方法。这种方法的应用潜力并不限于 NAION，临床前数据的发布预示着我们朝着潜在治疗各种眼科疾病和其他衰老疾病迈出了重要一步。
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促进猴子眼部神经突触再生，并恢复视觉功能
衰老是一种复杂的生物学过程，这一过程中，几乎所有物种的再生潜力都会下降。
在哺乳动物中，通常认为首先失去再生潜力的系统是中枢神经系统。以眼睛为例，中枢神经系统的视网膜神经节细胞（RGC）是视觉通路中最重要的一类神经细胞，其轴突从视网膜向外投射形成的视神经是视觉信号传递到大脑的唯一通路。一旦受损或死亡，视网膜神经节细胞就无法再生轴突。
2020 年，David Sinclair 团队发文表示，首次成功尝试通过表观遗传学重编程逆转小鼠的衰老时钟，使得小鼠老化的 RGC 时钟重新获得了年轻时具有的基因功能，从而恢复了小鼠视力。在试验中，研究团队利用 AAV 将 Oct4、Sox2 和 Klf4（统称为 OSK）递送到视网膜神经节细胞中，并重编程 RGC。这种 OSK 诱导的重编程基因疗法能够促进损伤后的轴突再生，逆转和恢复青光眼引起的小鼠眼部损伤和老年小鼠与年龄相关的视力丧失。
（来源：Nature）
当时，该研究团队指出，将会继续推进动物试验验证治疗效果。如果在大动物试验中得到验证，预计会在两年内启动临床试验。
在小鼠试验中证明了 OSK 基因治疗方法可以逆转小鼠的衰老时钟后，研究团队推进了大动物试验，最新的数据展示了这种治疗方法在 NAION 猴子身上的试验结果。数据显示，这种基因治疗方法增加了非人灵长类动物神经节细胞轴突的存活并恢复了视觉功能。当眼睛在激光损伤后接受 OSK 治疗时，与对照组相比，OSK 基因治疗组显著恢复了模式视网膜电图 (pERG) 的信号反应，这与视力恢复指标一致。与对照组相比，OSK 基因治疗还显著提高了健康轴突束的数量。视网膜电图是一种测量视网膜细胞电反应的测试，其目的是评估眼睛视网膜的功能。
David Sinclair 在其领英账号上解释道，表观重编程是一种逆转衰老时钟极具前景的研究手段。经过多年的努力，我们已经证明了这种方式在小鼠以及非人灵长类动物身上可以逆转随着年龄增长带来的细胞衰老，并具有治愈衰老导致视力受损的潜力，尤其是在治疗青光眼和 NAION 上取得了良好的治疗效果。
（来源：David Sinclair 领英动态）
青光眼是一类以进行性视神经损害为特征的眼部疾病，会造成不可逆的视力丧失，无法彻底治愈；NAION 是一类急性、无痛性视力下降及视野损害的眼部疾病，好发于 50 岁及以上人群。此类疾病常伴有视盘水肿的缺血性视神经病变，病情进展快、预后差。目前尚缺乏统一有效的治疗方法。
哈佛医学院眼肿瘤学卓越中心眼科副教授兼联席主任、本次研究展示的主要展示人 Bruce Ksander 表示，“本次的数据首次表明，在 NAION 的非人灵长类动物模型中，使用 OSK 治疗可以显著恢复猴子受影响的视觉功能。这为细胞再生提供了新方法，在 NAION 等多种与年龄相关的视网膜神经节细胞功能障碍导致的眼科疾病具有治疗潜力。”
David Sinclair 指出，在非人类灵长类动物中证明再生潜力是推进细胞再生作为治疗眼部和其他组织常见和罕见疾病的潜在方式的重要一步。我们在非人类灵长类动物观察到的结果对逆转衰老研究有重要的影响，并且很可能在人体实现转化。这些数据帮助我们利用细胞再生技术用于治疗衰老相关疾病的临床试验又迈进了一步。
02
哈佛大学衍生，利用再生技术逆转衰老相关疾病
David Sinclair 是哈佛大学遗传学教授以及 Paul F. Glenn 衰老研究生物学中心的联合主任，他最著名的研究工作是解释人类为什么会衰老以及如何减缓衰老。其实验室首先确定了 NAD+ 生物合成在调节寿命中的作用，并首次表明 sirtuins（NAD 依赖性脱乙酰酶） 参与哺乳动物的热量限制（CR）。其实验室参与创办了超 15 家生物技术公司，包括 Genocea、Spotlight、Tally Health、MetroBiotech、Liberty Biosecurity、Life Biosciences 等等。
Life Biosciences 是 David Sinclair 和 Tristan Edwards 于 2017 年共同创办的抗衰老初创公司，专注于基于表观遗传改变和蛋白质稳态丧失生物学机制开发衰老干预治疗方法。根据 Crunchbase 的数据，Life Biosciences 已经完成3轮融资，融资金额超 2 亿美元。
（来源：Cell）
该公司的一个主要科学基础是 David Sinclair 实验室在重编程细胞再生方面的研究进展。2020 年，基于在 Nature 上的研究——重编程 OSK疗法逆转小鼠衰老时钟并恢复视力的研究，David Sinclair 推出了 Iduna Therapeutics，这是 Life Biosciences 的子公司，其基因治疗系统已经获得了哈佛大学的专利许可。
官网的资料显示，Life Biosciences 现有两大平台技术，分别是表观遗传重编程平台和分子伴侣介导的自噬平台。其中表观遗传重编程平台通过表达三种山中因子 OCT4、SOX2 和 KLF4 将年长动物的表观基因组重编程为类似于年轻动物的表观基因组。
分子伴侣介导的自噬是降解垃圾蛋白的过程，随着溶酶体相关膜蛋白 2A (LAMP2A) 表达的减少，分子伴侣介导的自噬活性也会在衰老过程中下降，导致不溶性蛋白质聚集体的积累，从而破坏细胞功能。从这一机制出发，该公司已经确定了新型小分子口服化合物，增加包括 LAMP2A 在内多种蛋白质的表达，增强分子伴侣介导的自噬活性。在临床前试验中，研发人员已经证明激活剂化合物对额颞叶痴呆、阿尔茨海默病和视网膜变性有明显效果。
▲图 | 技术平台（来源：Life Biosciences 官网）
Life Biosciences 公司表示计划通过这些平台技术开发候选产品，以应对一系列与衰老相关的疾病，包括其他眼科和神经退行性疾病。其中，通过重编程治疗眼科疾病的管线进展最快，处于临床前试验阶段。在完成 C 轮融资时，该公司在通稿中指出，将会加快针对多种衰老相关疾病创新疗法的开发，当时还预测最快可能在 2022 年底启动首个候选管线的首次临床试验。
▲图 | 在研管线（来源：Life Biosciences 官网）
参考资料：
1.https://longevity.technology/news/life-biosciences-presents-data-demonstrating-restoration-of-visual-function-in-nonhuman-primates/
2.https://www.lifebiosciences.com/life-biosciences-presents-groundbreaking-data-at-arvo-demonstrating-restoration-of-visual-function-in-nonhuman-primates/
3.https://masseyeandear.org/news/press-releases/2020/12/hms-scientists-reverse-age-related-vision-loss-eye-damage-from-glaucoma-in-mice
4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7752134/
