被称为PD-1抑制剂的癌症免疫治疗药物被广泛用于刺激免疫系统对抗癌症，但许多患者要么对它们没有反应，要么对它们产生耐药性。一种新的小分子候选药物正在早期临床试验中进行测试，旨在改善患者对免疫治疗的反应。如今，科学家在《自然》杂志上发表的一项研究表明，这种小分子通过两种不同的机制来减缓肿瘤的生长，提高实验动物的存活率。
《自然》杂志上发表的一项研究表明，一种小分子通过两种不同的机制来减缓肿瘤的生长，提高实验动物的存活率。
来自麻省理工学院Broad研究所、哈佛大学、艾伯维和Calico生命科学公司的研究人员报告说，这种分子同时使肿瘤对免疫攻击更敏感，并增强免疫细胞对抗肿瘤的活性。
这种分子通过阻断PTPN2和PTPN1蛋白起作用，PTPN2和PTPN1蛋白通常会关闭细胞感知激活免疫细胞的信号的能力。研究人员发现，通过抑制PTPN2/N1，这种分子可以使免疫细胞T细胞和NK细胞变成更有效的肿瘤细胞杀手，也使肿瘤细胞更容易受到攻击。阻断PTPN2/N1也有助于减少T细胞衰竭，这是一种t细胞功能障碍，被认为是一些癌症免疫治疗耐药性的基础。
与包括PD-1药物在内的其他癌症免疫疗法相比，这种分子的双重作用机制——既针对肿瘤细胞，也针对免疫细胞——是独一无二的。研究人员认为，这可以解释为什么这种分子在动物模型中如此有效，甚至可能不需要与其他药物(如抗PD-1治疗)联合使用。
研究人员于2017年发现PTPN2基因是一种有希望的癌症免疫治疗靶点之后，艾伯维和Calico发现了这种名为ABBV-CLS-484的分子。目前，艾伯维和Calico公司正在测试这种分子以及另一种同样由艾伯维和Calico公司开发的相关分子，目前正处于1期临床试验阶段。
文章通讯作者Robert Manguso说：“这是一个前所未有的机会来评估免疫反应是如何起作用的，在临床研究中进一步探索这种信号通路的能力非常重要。”
Broad研究所的Manguso和Kathleen Yates共同指导TIDE项目，该项目利用CRISPR筛选和其他动物工具系统地发现癌症用来逃避免疫治疗的PTPN2等基因。TIDE的高级研究科学家Hakimeh Ebrahimi-Nik和艾伯维公司的高级首席研究科学家Christina Baumgartner是这项研究的共同第一作者。除了Manguso和Yates之外，艾伯维的研究员Jennifer Frost和艾伯维全球药物化学副总裁Philip Kym也与Calico的科学家合作共同领导了这项研究。
Yates说:“我们从2017年发现一个目标，到2020年开始在患者身上测试药物，这仍然让我感到震惊。利用这些合作伙伴关系、资源、CRISPR等技术和艾伯维的药物化学的能力，就是这些因素的融合，感觉就像一个快进按钮。”
Baumgartner说:“作为一名药物研发科学家，发现一种有可能改变某人生活的机制是最令人兴奋和最有价值的部分之一。我们每天都带着紧迫感和奉献精神工作，知道病人在等待。通过与Calico和Broad的合作伙伴合作，我们能够快速发现、表征和开发这些创新分子。”
“确定针对磷酸酶药物活性部位的口服生物可利用小分子疗法的挑战是重大的。事实上，之前制药行业针对活性位点磷酸酶抑制剂的研究都是不成功的，这导致了一个普遍的结论，即这是一个‘不可药物’的靶标类别，因此，看到联合团队的合作工作成功地提供了这种一流的临床候选药物，这是非常令人兴奋的。”Kym补充道。
“Calico、Broad研究所和艾伯维之间的三方合作展示了将学术界的最佳特征与行业的最佳特征相结合以加速科学进步的力量——在这种情况下，将早期生物学和靶点发现转化为临床化合物，这是任何类型的第一个已知的活性位点磷酸酶抑制剂，”肿瘤学新靶点开发主任Marcia Paddock说。
控制癌症
2017年，在一项后来成为TIDE基础的实验中，Manguso和Nicholas Haining等研究人员系统地梳理了小鼠体内近2400种癌症基因，寻找那些使黑色素瘤肿瘤对PD-1抑制剂治疗或多或少敏感的基因。他们瞄准了PTPN2基因，发现删除它会使肿瘤细胞对抗pd -1治疗更加敏感。
但Manguso和Yates还有另一个充满希望的理由：PTPN2在T细胞中高度表达，之前的研究表明，删除PTPN2有助于激活这些细胞，从而提高它们控制肿瘤的能力。PTPN2和一个密切相关的基因PTPN1都编码磷酸酶，抑制一个重要的免疫途径JAK-STAT的信号传导。
然而，制药公司一直在努力制造与这些磷酸酶活性位点结合的抑制剂，因为它们具有强电荷。这意味着与它们结合的药物也必须是高电荷的，这使得它们很难穿过细胞膜进入细胞。
“文献中有证据表明，这将是非常困难的，但科学家们解决了这个问题，这种乐观的文化对项目的最终成功非常重要。”
科学家成功地设计了一种进入细胞并与PTPN2和PTPN1磷酸酶结合的小分子，研究小组随后在荷瘤小鼠身上测试了这种分子。用这种分子治疗的动物比未治疗的动物肿瘤生长更慢，存活时间更长，这表明ABBV-CLS-484可能单独起作用，不像许多其他新兴的免疫疗法。研究小组还发现，同时使用这种分子和一种抗pd -1药物治疗的小鼠表现出更大的益处，这表明这种分子可能与其他免疫疗法联合使用。
协调药效
在Broad研究所的Ebrahimi-Nik和AbbVie的Baumgartner的带领下，研究人员与Calico的科学家一起发现了这种药物的作用机制，这可能解释了为什么这种药物在实验动物身上如此有效。他们发现，抑制肿瘤细胞中的PTPN2和PTPN1使细胞更容易受到免疫细胞产生的某些细胞杀伤信号的影响，并且还使抗癌NK和T细胞在动物和人类血液样本的肿瘤中更加活跃。
此外，ABBV-CLS-484似乎可以减少t细胞衰竭。接受这种分子治疗的T细胞保持了功能和分裂，即使在T细胞通常难以抵抗的情况下，比如没有明显免疫细胞浸润的肿瘤，或者已经扩散到身体其他部位的肿瘤，也能帮助控制癌症的生长。研究人员表明，ABBV-CLS-484导致JAK-STAT信号的增加，这可能有助于保持T细胞的活性，防止它们衰竭。Ebrahimi-Nik说，这种对T细胞的强烈影响还没有在其他免疫疗法中观察到，包括抗pd -1药物。
她说:“当我们用我们的抑制剂治疗动物时，我们观察到肿瘤中CD8+ T细胞的特定簇更活跃——它们更有效，更增殖，更少消耗。这给我们留下了深刻印象。”
TIDE的研究人员目前正与艾伯维、Calico和其他团队的科学家合作，设计一个新的临床试验阶段，并确定患者对ABBV-CLS-484的反应标记。
“消除这些T细胞中JAK-STAT信号的抑制使它们在前线非常有效，也显著减少了T细胞的衰竭。据我们所知，以前没有人用小分子免疫疗法观察到这一点。我们非常兴奋地了解了这如何改善患者的反应。”
参考文献
PTPN2/N1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumor immunity
