我们生活在一个充满细菌、病毒以及其他有害物质的环境中，身体时刻遭受着肉眼不可见的微生物攻击，尽管如此，我们还是健康的活着，其实这都有赖于人体自身的免疫系统发挥了保护作用。
我们体内的免疫细胞通过摄入和降解病原体来控制感染。然而，一些病原体逃脱了这种防御机制，在宿主细胞内繁殖。虽然已知的逃避机制涉及毒力因子，但许多病原体在入侵过程中是可移动的。那么，运动中的病原体施加的物理力如何影响它们在宿主体内的降解命运？
近日，来自印第安纳大学的研究人员揭示了一种以前未知的机制：病原体能够用物理力量击败细胞。这一发现代表了对抗细胞内病原体的潜在游戏规则改变者，细胞内病原体导致结核病、疟疾和衣原体等传染病。该研究题为“Propulsive cell entry diverts pathogens from immune degradation by remodeling the phagocytic synapse”，发表在PNAS杂志。
人体通过细胞吞噬作用来消灭病原体，吞噬作用是免疫细胞摄取和降解入侵病原体的重要过程。它始于免疫细胞受体识别病原体。这导致吞噬细胞突触的形成，其中病原体-宿主接触位点的激活受体和其他信号蛋白在空间上重组，形成微观模式。来自激活受体的信号随后触发免疫细胞中的肌动蛋白重塑，将病原体吞噬到膜结合的吞噬体中，最终导致病原体的消除。
许多病原体已经进化出多种策略来逃避免疫细胞的监视和降解。尽管已经有很多研究报道这一发现，但仍不清楚病原体的运动性如何影响其进入细胞后的细胞内命运。
为了解决这个问题，研究人员研究了运动病原体所预期的物理力如何影响其细胞内运输。研究使用原生动物寄生虫弓形虫作为病原体模型，并辅以酵母和调理珠进行普遍性确认。有人提出，弓形虫在主动入侵期间会释放效应蛋白，阻止驻留的液泡与溶酶体融合。然而，与其他运动病原体一样，目前尚不清楚主动渗透的推进力是否以及如何帮助寄生虫进入非降解途径。
在这项研究中，作者开发了一种方法，通过在病原体内化过程中使用磁力操作来检查推进细胞进入的影响。使用弓形虫作为模型病原体，将磁性纳米颗粒附着到灭活的寄生虫上，使它们具有磁响应能力。作者将这些寄生虫推入巨噬细胞，同时监测它们的细胞内命运。
研究人员首先证实了活的弓形虫存在于缺乏降解功能的细胞内液泡中，而热灭活的弓形虫通过典型的吞噬溶酶体降解途径被动内化。证实了这一结果后，作者接着问：如果可以使热灭活的寄生虫在进入细胞时发挥推进力，就像活的寄生虫一样，物理力是否可以改变其细胞内运输的命运？
研究人员随即使用磁力镊子装置诱导热灭活的弓形虫进入细胞，然后同时对它们在 RAW 264.7 细胞中的细胞内运输进行成像。作者设计施加的磁力大小适合吞噬被热杀死的寄生虫而不破坏质膜。吞噬体酸化和蛋白水解的结果均表明吞噬体的降解功能受到内化过程中推进力的损害。
总之，研究人员先发现活寄生虫强行进入免疫细胞并在其中繁殖。当研究人员创造了无法施加力量或产生化学物质的灭活寄生虫时，这些灭活寄生虫在细胞中迅速降解。当研究人员使用磁力镊子将灭活的寄生虫推入免疫细胞时，灭活的寄生虫现在受到模拟强力进入，避免了降解，类似于其活体寄生虫。这表明病原体的存活是由进入的力量而不是化学物质造成的。
这项研究阐明了物理力量在免疫逃避中的作用，并强调了针对病原体运动来对抗细胞内感染的重要性。此外，这种机制是普遍的，而不是所用寄生虫所特有的。这些结果也展示了主动进入细胞过程中的物理力如何独立于毒力因子，使病原体能够规避吞噬溶酶体降解。
来源：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2306788120#abstract
