几十年的研究表明，限制饮食中的热量摄入一直是衰老生物学的基石。在不存在营养不良的情况下，减少热量摄入已被证明可以延缓多种动物（包括果蝇、线虫、啮齿类动物和非人灵长类动物）与年龄相关的疾病发生，从而延长健康寿命。
上图是几年前一项有趣的研究：左图中的恒河猴在限制热量的饮食下，实现了健康老龄化；而右图中的恒河猴在常规饮食下尽显老态龙钟，身体虚弱。
对于人类而言，在肥胖大流行环境下，减少热量摄入也一直是医学界推崇的饮食建议。然而，这种饮食模式是否对人类也具有与实验动物同样长期有益的影响还需要更多证据，从而将这种饮食策略转化为实际应用，以帮助更多人改善健康。
北京时间2月11日，发表在《Science》上的一项最新研究中，来自美国耶鲁大学的研究团队通过两年的临床试验证实，适度限制热量摄入重新连接了许多可以延长健康寿命的代谢和免疫反应，因此对人体产生了长期的有益影响。该研究还确定了一种可用于模拟这种影响的关键蛋白质。
为了调查热量限制饮食对人体的具体作用，以及是否能与在实验动物观察到的一样具有长期有益影响，研究团队调查了美国国立卫生研究院（NIH）此前开展的一项为期两年名为“减少能量摄入对人体长期影响综合评估”（CALERIE）的临床试验。该试验是第一个限制热量摄入且严格受控的随机对照试验。
在试验中，研究人员首先确定了超过218名50岁以下成年参与者的基线热量摄入量。然后，一组参与者开始遵循每天减少14%的热量摄入，另一组的饮食照常。两年后，研究人员收集了参与者的血液、肌肉和其他样本，以分析热量限制对人体健康的长期影响。
此外，由于先前的研究表明，限制小鼠的热量摄入会增加感染风险；而人类慢性低度炎症是许多慢性病的主要诱因，会对寿命产生负面影响。因此，研究人员还分析了限制热量摄入与炎症和免疫反应之间的关系，以及如何利用内源性途径模拟其对人体的影响。
在这项新研究中，他们从胸腺开始入手。胸腺是位于心脏上方能产生T细胞的腺体，是机体免疫系统的重要组成部分。然而，胸腺比其他器官会更快衰老。在性成熟期，胸腺最大可以达到25-40克，而老年人的胸腺仅剩下10-15克。当健康成年人到了不惑之年（40岁）时，70%的胸腺已被脂肪组织替代且丧失了功能。
随着年龄进一步增长，胸腺产生的T细胞会越来越少。由于新的T细胞供给不足，导致剩下的T细胞难以对抗新的病原体。这就是为什么老年人患病风险更高的原因之一。
研究人员利用磁共振成像（MRI）来确定两组参与者的胸腺是否存在功能差异。
他们发现，限制热量摄入组的参与者的胸腺在两年后脂肪减少，体积增大。这意味着他们比研究开始时能产生更多T细胞；而不限制热量摄入组的参与者的胸腺功能体积没有变化。
研究通讯作者、耶鲁大学衰老研究中心主任Vishwa Deep Dixit说：“胸腺可以恢复活力的事实令人震惊，因为很少有证据表明这种情况会发生在人类身上。这真的是可能的，太令人兴奋了！”
由于限制热量摄入对胸腺产生如此显著的影响，研究人员接下来探索了对胸腺产生免疫细胞的影响，他们认为，这些变化或是热量限制导致的整体益处的基础。然而，当他们对这些细胞中的基因进行测序时，发现在限制热量摄入两年后，基因表达并没有发生改变。
对此，研究人员进行了更进一步的观察，从而揭示了一个令人惊讶的发现。事实证明：这种有益作用实际上是在组织微环境中，而不是血液T细胞。
研究人员在两年的三个时间点研究了限制热量摄入组参与者的脂肪组织，即研究开始时、一年后和两年后。体脂肪非常重要，因为它承载着一个强大的免疫系统。Dixit解释说，脂肪中有几种类型的免疫细胞，当它们被异常激活时，就会成为炎症的来源。
研究人员发现，一年后脂肪组织的基因表达发生了显著变化，这种变化持续到了第二年。
此外，他们还发现了一些与延长寿命有关的基因，它们可以作为模拟限制热量摄入的靶点，有望改善人类的代谢和抗炎反应。
这些基因涉及血小板活化因子乙酰水解酶（PLA2G7），它是热量限制后被显著抑制的基因之一。PLA2G7是一种由免疫细胞巨噬细胞产生的蛋白质。
在限制热量摄入组参与者中，研究人员观察到PLA2G7基因表达的变化，这表明这种蛋白质可能与限制热量摄入的效果有关。
为了更好地理解PLA2G7是否引起了所观察到的一些有益效果，他们在一项实验中跟踪了小鼠体内PLA2G7减少时的情况。
他们发现，减少小鼠体内PLA2G7的含量所产生的益处，与在人体内观察到的限制热量摄入所产生的益处类似。具体来说，这些小鼠的胸腺在更长的一段时间内发挥了功能，从而免受饮食诱导的体重增加，以及与年龄相关的炎症。
研究人员发现，这些效应的发生是因为PLA2G7靶向的是一种名为NLRP3炎症小体的特殊炎症机制。减少PLA2G7可以保护老龄小鼠免受炎症的侵袭。
Dixit说：“这些发现表明，PLA2G7是热量限制效果的驱动因素之一。识别这些驱动因子有助于我们理解代谢系统和免疫系统是如何相互沟通的，这可以为我们指明改善免疫功能、减少炎症、甚至延长健康寿命的潜在靶点。例如，操纵PLA2G7有可能获得热量限制的益处，而不必真的限制热量摄入，因为这可能不适用于一些特定人群。”
总之，这项研究表明，两年的适度限制热量摄入重新编程了脂肪细胞中的途径，这些途径有助于调节线粒体产生能量的方式、增强身体的抗炎反应，以及延长健康寿命。
Dixit总结说：“关于哪种饮食更好，是低碳水化合物，还是低脂肪，或是增加蛋白质、间歇性禁食等等，都存在很多争议。我认为时间会告诉我们答案。但我们的研究表明，简单地减少热量摄入，而不是改为特定饮食，就能产生生物学上的显著效果，并将免疫代谢状态转向保护人类健康的方向。所以从公共卫生角度来看，我认为这给了我们希望。”
论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg7292
