生理稳态在衰老过程中受到损害，这是细胞过程受损的结果，包括转录和RNA剪接。然而，到目前为止，导致转录保真度损失的分子机制和防止它的方法都是难以捉摸的。
2023年4月12日，德国科隆大学Cédric Debès等人在Nature 在线发表题为“Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity”的研究论文，该研究分析了不同生物（线虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类）的转录过程中与衰老相关的全基因组变化。在所有五个物种中，平均转录伸长速度(RNA聚合酶II速度)随着年龄的增长而增加。伴随着这些延伸速度的变化，该研究观察到剪接的变化，包括未剪接转录物的减少和更多环状RNA的形成。
两种延长寿命的干预措施，饮食限制和降低胰岛素-IGF信号，都逆转了大部分与衰老相关的变化（相比对照组寿命可延长10-20%）。RNA聚合酶II的遗传变异降低了线虫和果蝇的速度，延长了它们的寿命。类似地，通过过表达组蛋白成分来降低RNA聚合酶II的速度，以对抗与年龄相关的核小体定位变化，也延长了果蝇的寿命和人类细胞的分裂潜力。总之，该研究揭示了动物衰老和延长寿命干预的基本分子机制，并指出了可能的预防措施。
衰老会损害广泛的细胞过程，其中许多过程会影响蛋白质的质量和浓度。其中，转录尤为重要，因为它是蛋白质水平的主要调节因子。由于剪接、编辑和3 '端形成等pre-mRNA处理步骤的共转录性质，转录延伸对正确的mRNA合成至关重要。事实上，转录延伸的失调会导致错误转录本的形成，并可能导致许多疾病。
在衰老过程中，动物转录组经历了广泛的重塑，涉及信号、DNA损伤反应、蛋白质稳态、免疫反应和干细胞可塑性的转录本的表达发生了大规模的变化。此外，一些研究还发现了与年龄相关的基因表达变异和错误的增加。这些先前的工作为转录组如何适应与衰老相关的应激以及如何受其影响提供了见解。然而，目前尚不清楚转录过程本身是否或在多大程度上影响衰老或受衰老影响。
降低Pol II伸长速度对线虫和果蝇寿命的影响（图源自Nature ）
该研究使用高通量转录组分析来检测转录动力学如何受到衰老的影响，这些变化如何影响mRNA的生物合成，并阐明这些变化在有机体水平上与年龄相关的功能丧失中的作用。该研究发现，在五个后生动物物种中（线虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类），RNA聚合酶II (Pol II)的延伸速度随着年龄的增长而增加，在延长寿命的条件下，速度会降低，并且Pol II的延伸速度对寿命有因果贡献。总之，该研究揭示了动物衰老和延长寿命干预的基本分子机制，并指出了可能的预防措施。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05922-y
