作为哈佛医学院遗传学教授、衰老领域资深科学家和连续创业者，近期，乔治·丘奇（George Church）及其团队凭借多项抗衰老论文成为众人瞩目的焦点。不久前，George Church 在一次公开访谈中就其中的部分进展进行了解读，并就一系列与长寿相关的话题发表了他的见解。
“流行病和老龄化领域是最大的市场”
2022 年，George Church 与美国罗格斯大学教授朱桦等人在 PNAS 发表了题为：New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension 的研究论文。论文中表明，使用巨细胞病毒（CMV）作为基因递送载体，通过鼻内吸入或腹腔注射的方式载荷小鼠的端粒酶逆转录酶（TERT）或卵泡抑素（follistatin，FST）进行基因治疗，能够分别将小鼠寿命延长 41.4% 和 32.5%。除此之外，受试小鼠身上发生了明显的“年轻化”迹象，各个器官都发生了衰老逆转，并且没有发生致癌性增加等副作用。
该研究的三位共同通讯作者：朱桦（左）、George Church（中）、Elizabeth Parrish（右）
该论文一经发表即引起了轰动。其中，巨细胞病毒（CMV）由于具有较大的基因组和整合多个基因的独特能力，从而提供了更大的包装容量，这使得新型的基因治疗成为可能。特别是卵泡抑素，作为一种新兴、且当前尚不常见的抗衰老疗法，其在研究中展示出了惊人的效果。
此前的动物模型实验表明，作为肌生成抑制素的负调节剂，卵泡抑素能够显著增加肌肉质量，改善老年小鼠的肌肉功能。但 George Church 认为，目前尚不清楚为什么卵泡抑素的具体作用机制，以及它为何会带来如此显著的抗衰老益处。“其中一种解释在于随着机体衰老，肌肉萎缩的现象随之而来。但部分观点认为该过程属于后期，想要真正的逆转衰老，我们需要在更早的阶段进行干预。”
TERT 与 FST 基因疗法显著改善了小鼠的身体和生理状况
另一方面，人们对于端粒酶有关疗法可能产生的副作用也存在一定疑虑。特别是现阶段，抗衰老领域正在兴起，研究者对于此类疗法影响的认知尚不全面，但现有研究已经揭示盲目的抗衰老治疗可能会存在一定副作用。George Church 对此谈到，一切治疗都需要适度进行。如果长期、稳定的摄入药物，确实可能会提高肿瘤发生的概率，并且带来额外的遗传和表观遗传变化，这可能会导致更严重的癌症。但是如果通过间歇性治疗控制剂量，或将带来适度的收益。
“事实上，端粒酶与卵泡抑素分属于两种独立的抗衰老路径。据估计，仅采用单一的抗衰老疗法即可能使人类的寿命延长两年，如果将影响多种衰老途径的药物进行组合，可能将产生非常有趣的结果。”据 George Church 透露，目前研究人员正在考虑将这两种疗法组合在一起，但相关工作尚未全部完成。
访谈中，George Church 特别指出了其对于基因疗法的期待。“相对于蛋白质疗法而言，基因疗法在特异性方面具有优势，研究者可以通过几种方式来调控疗法的特异性。我们可以通过调控载体、核酸，以及蛋白质获得更优异的特异性。但是对于蛋白质疗法而言，它只能在最后的蛋白质层面上进行操作。”
值得注意的是，基因疗法同时需要投入更多的研究成本。“但如果这个市场足够庞大”，那么成本问题就不再是问题。“我认为流行病和老龄化领域是最大的市场。”
治疗年龄相关疾病与抗衰老之间相去甚远
今年1月，由 George Church 联合创立并参与的抗衰老公司 Rejuvenate Bio 在预印本平台 bioRxiv 发表了题为：Gene Therapy Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice 重磅论文。
研究团队对 124 周龄（相当于人类 77 岁）的野生型老年小鼠进行研究，结果显示，通过腺相关病毒 9 型（AAV9）系统递送山中因子（OCT4、SOX2、KLF4），相比对照组野生型老年小鼠，接受治疗的小鼠剩余寿命中位数延长了 109%（对照组小鼠剩余寿命为 8.86 周，治疗组小鼠剩余寿命为 18.5 周）。总体而言，接受治疗的小鼠寿命延长了 7 %（对照组小鼠寿命 133 周，治疗组小鼠寿命 142.5 周）。
使用 OSK 进行部分重编程可延长高龄小鼠的寿命并改善虚弱评分
重要的是，该研究还观察到了接受治疗的老年小鼠的虚弱评分有了显著改善，表明这种治疗能够在延长寿命的同时改善健康寿命。此外，与未治疗组相比，接受治疗的老年小鼠的肝脏和心脏组织的甲基化水平更低，这表明其表观遗传年龄被逆转了，其遗传网络可能被重新调节到了更年轻、更健康的状态。
据悉，这是首次基于AAV的全身性基因治疗，在极度衰老的野生型小鼠中实现对剩余寿命的延长，而且同时改善了健康状态。更重要的是，整个治疗过程是安全的，没有发现任何畸胎瘤的形成。
使用 OSK 的重编程疗法及其成果为抗衰老领域提供了一个良好示例。“这是一种真正使衰老细胞恢复活力的方法，”George Church 对此表示，“而不仅仅只是对抗一些与年龄相关的疾病症状。”
“自古以来，研究者在衰老问题上分为两大阵营。”George Church 介绍道，一种观点认为，衰老是由于蛋白质、脂质、RNA 和 DNA 发生了损伤，因此人们必须要利用工具去修复这些损伤。而另一种观点则认为，衰老是由表观遗传层面的改变所引发。通过改变表观遗传学信息，细胞可以进行自我修复。当然有部分改变是无法修复的，但大多数问题都可以用表观遗传学来解决。
面对这些分歧，George Church 的观点是：衰老是跨越了多个方向的混合问题。其中大部分工作可以通过表观遗传学来解决，除此之外，重编程、基因疗法也在其中占据了重要地位。
面对细胞重编程技术所展示出的巨大前景，“年龄逆转”或将不再是一句空谈。诸多研究团队渴望实现适度、并且可控的重编程，以此实现让衰老细胞“返老还童”的梦想。不仅仅是 Rejuvenate Bio，包括 Altos Labs 等明星初创、甚至部分制药企业也试图在重编程技术领域中挖掘更大的价值。
不过，并非所有企业的研究均聚集在“抗衰老”方向上，其中一部分公司更加乐于关注年龄相关疾病，以解决疾病的方式搭上“抗衰老”话题列车。George Church 认为，部分疾病确实与衰老相关，但为之探寻相关疗法与衰老研究之间相去甚远。
“举例来看，抗衰老药物和能够改善胆固醇的他汀类药物之间存在细微但却十分重要的差异。对于后者而言，其对于生物标志物的改善并不意味着这些药物可以延长寿命，它们只是可以改善一些生化反应。”与之相比，逆转衰老能够产生更加广泛的影响，其甚至可能通过单一疗法影响到多种疾病。
除细胞重编程之外，George Church 还领导了另外一项使用三种可溶性因子治疗多种年龄相关疾病的基因疗法研究，目前该研究已经进入了动物试验阶段。
良好的成本效益有助于推动技术发展
截至目前，George Church 已共同参与了 46 家公司的创立，并且还担任众多公司的科学顾问。其中，有 7 家公司涉及到衰老逆转和长寿领域，并且这些公司正在积极地推动临床前和临床试验。尽管其中部分公司的关注点在于营养补充剂，例如 Elysium Health，该类公司并不一定需要开展试验。
“这是我个人加入公司的一个重要偏好：即该公司必须愿意并且计划开展临床试验，即使法律上没有要求。”他强调，“对于那些没有经过临床试验的补充剂，我们必须保持谨慎态度。因为某些补充剂已经被证实，其经过长时间服用可能会对部分个体有害。”
无论是研究亦或是产业化，George Church 对于现阶段的衰老领域表现出十足的信心。“该领域现在正处于夯实科学的阶段，这个领域将带来巨大的影响力，因为几乎每一种疾病的发生和死亡都与年龄相关。如果研究者想要通过某一研究同时干预多种不同疾病，那么衰老研究就是一条必经之路。”
除此之外，George Church 以其个人角度表示，衰老领域很有可能具备良好的成本效益。对于相关从业者而言，如何有效降低该领域研究成本也是一个值得思考的问题，以便更加广泛的推广并利用相关技术。“我们需要思考的不是如何能开发出价值十亿美元的药物，而应该想，如何能够将这些技术分发给所有需要它的人。”George Church 指出，这将有利于让一项新技术在更广阔的领域中获得快速进展。“针对于每一项新的医疗技术，我们都需要考虑这一点。”
现如今，面对如火如荼的衰老研究领域，George Church 提出，研究者需要尽可能多的触及更多的抗衰老途径，并且针对不同方法之间的相互作用展开研究。不过在其看来，其中最简单也最富有成效的方向之一在于基因疗法。“包括表观遗传重编程等多种疗法都可以通过多重基因疗法来解决，因此，对于基因疗法领域而言，采取多轮给药或使用更大的载体就十分重要。”
参考资料：
1. https://www.lifespan.io/news/prof-george-church-on-cellular-reprogramming-and-longevity/
2. https://doi.org/10.1073/pnas.2121499119
3. https://doi.org/10.1101/2023.01.04.522507
4. https://doi.org/10.1073/pnas.1910073116
